İçerik
Bazı araştırmacılar, amiloid kaskadı hipotezinin Alzheimer hastalığının nedenini en iyi şekilde açıkladığına inanıyor.Birçok soru hala cevaplanmamış olsa da, amiloid kademeli hipotezi, amiloid-beta adı verilen bir peptidin aşırı birikiminin Alzheimer hastalığında anahtar olay olduğunu öne sürmektedir: Bu birikim, beyin hücrelerinin ölümüyle sonuçlanan bir dizi olayı başlatır ve sonunda, Alzheimer hastalığı.
Amiloid-Beta Nedir?
Beta-amiloid olarak da adlandırılan amiloid-beta, amiloid öncü protein (APP) adı verilen büyük bir proteinden oluşur. Araştırmacılar henüz APP'nin işlevini tam olarak bilmiyorlar, ancak beyin hücrelerinin aktivitesini etkileyebilir.
Özel enzimler (sekretaz olarak adlandırılır) bu proteini belirli yerlerde keser ve bu "bölünmenin" ürünlerinden biri amiloid-beta peptididir.
Bu amiloid-beta peptidleri, oligomerler olarak adlandırılan şeyde bir araya toplanır ve amiloid kademeli hipotezine göre, beyin hücreleri için toksik olan bu oligomerlerdir ve Alzheimer hastalığında çok erken bilişsel sorunlara neden olur.
Daha sonra bu oligomerler, Alzheimer hastalığının karakteristiği olan plakları oluşturur, ancak gerçek toksik ajanlar, plakların aksine oligomerlerdir.
Synapse Destruction
Aslında dergide yayınlanan araştırma Bilim 2013'te amiloid-betanın sinapsları, sinir hücresi ölümüne yol açan plaklara yığılmadan önce yok etmeye başladığını buldu.
Araştırmacılar, genetiği değiştirilmiş fareleri kullanarak, farelerde PirB ve insanlarda LilrB2 olarak adlandırılan yeni bir protein tanımladılar, amiloid-beta kümelerini çekiyor ve sinapsların yok edilmesiyle sonuçlanan bir dizi biyokimyasal faaliyet başlatıyor.
PirB'siz fareler, Alzheimer hastalığı ile ilişkili hafıza bozulmasına ve sinaps kaybına dirençliydi.
Aktin ve Kofilin
Ek olarak, araştırma, başka bir enzim olan kofilin ve bunun protein aktin ile etkileşiminin, Alzheimer hastalığında hafıza düşüşünü anlamanın anahtarı olabileceğini tespit etti.
Aktin, sinaptik yapıyı korumak için gerekli olan bir yapı taşı proteinidir. Cofilin aktini parçalar.
Amiloid-beta, PirB ile bağlandığında, kofilin aktivitesi hızlanır, bu da aktin yıkımına ve hafıza kaybına yol açan sinapsların bozulmasına neden olur.
İlaç Hedefleri
Amiloid-beta hipotezi, Alzheimer hastalığını önlemek ve tedavi etmek için ilaçların geliştirilmesinde etkili olmuştur. Ancak bugüne kadar ilaç firmaları pek başarılı olamadı.
Solanezumab
2016 yılında Eli Lilly, Alzheimer ilacı solanezumab'ı kullanan hastalar, plasebo alanlara kıyasla hiçbir iyileşme belirtisi göstermedikten sonra denemelerini durdurdu.
Beyinde amiloid plak oluşumunu azaltmak için tasarlanan ilaç, çok uluslu EXPEDITION3 denemesine katılan Alzheimer nedeniyle hafif demans tanısı alan 2.129 hastada çalışıldı.
Araştırma, solanezumabın amiloid-beta plaklarını parçalamada etkili olduğunu öne sürerken, ilacın bilişsel işlev üzerinde bir etkisi olmamıştır.
Verubecestat
Merck, 2017'de bir beta-amiloid öncü protein parçalayan enzim 1 (BACE) inhibitörü olan Alzheimer ilacı verubecestat'ın denemelerini durdurdu.
Hafif-orta derecede Alzheimer hastalığının klinik teşhisi olan 1,958 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, ilacın beyin-omurilik sıvısındaki beta-amiloid seviyelerini düşürdüğü ancak hafızayı veya bilişsel işlevi etkilemediği bulundu.
Etkinlik eksikliği ve döküntü, düşme ve yaralanma, uyku bozukluğu, intihar düşüncesi, kilo kaybı ve saç rengi değişikliği gibi olumsuz olaylar nedeniyle deneme erken durduruldu.
Alternatif Teoriler
Amiloid çağlayan hipotezini destekleyen birkaç kanıt satırı olsa da, bunun için bir takım zorluklar da vardır. Birincisi, plaklarda biriken amiloid-beta, Alzheimer hastalığının yanı sıra normal yaşlanmada da ortaya çıkar.
Bir diğeri için, tau adı verilen başka bir protein birikintileri, Alzheimer hastalığında bilişsel problemlerle plaklardan daha iyi ilişkili olan düğümler oluşturur.
Son olarak, Alzheimer hastalığına neyin neden olduğuna dair açıklamalar olarak önerilen mitokondriyal kademeli hipotez gibi başka alternatif teoriler de vardır.