İçerik
- Kalıtım Kalıpları
- Nedenleri
- Semptomlar
- Erkek ALD Fenotipleri
- Kadın ALD Belirtileri
- Teşhis
- ALD Tarama
- Tedavi
- Kök Hücre Nakli
- Hormon değişim terapisi
- Lorenzo'nun Yağı
ALD, dünya çapında her 20.000 ila 50.000 kişiden birini ve çoğu erkeği etkileyen son derece nadir bir genetik bozukluktur. X kromozomunda ABCD1 olarak bilinen bir mutasyonu tespit edebilen bir genetik test ile kesin olarak teşhis edilebilir. Aynı test doğum öncesi, yenidoğan ve gebelik öncesi taramalar için kullanılabilir.
Semptomların başlangıcı, erken çocukluktan sonraki yetişkin yıllarına kadar değişebilse de, tipik olarak semptomların ilk ortaya çıkışından sonra bir ila 10 yıl arasında herhangi bir yerde meydana gelen ölümden en ciddi şekilde genç erkekler etkilenir.
Kalıtım Kalıpları
ALD semptomları cinsiyete ve ilk ortaya çıktıklarında yaşam evresine göre değişebilir. ALD, X'e bağlı resesif bir bozukluktur, yani genetik mutasyon, bir kişinin cinsiyetini belirleyen ikisinden biri olan X kromozomunda bulunur. Dişilerde iki X kromozomu (XX) ve erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu (XY) bulunur.
Genel olarak konuşursak, erkekler en çok X'e bağlı resesif bozukluktan etkilenirken, kadınlar genellikle mutasyonun taşıyıcılarıdır. Bunun birkaç nedeni var:
- Bir çiftin bir erkek çocuğu varsa, anne X kromozomuna ABCD1 mutasyonu ile katkıda bulunurken, baba Y kromozomuna katkıda bulunacaktır. Çoğu annede bir etkilenmiş X kromozomu ve bir normal X kromozomu olacağından, bir erkek çocuğun ALD'yi kalıtım yoluyla alma şansı 50/50 olacaktır.
- Çiftin bir kızı varsa, hem anne hem de babanın ABCD1 mutasyonuna katkıda bulunması son derece nadirdir. Çoğu durumda, kızda bir normal X kromozomu olacaktır. Bu durumda hastalık gelişebilir, ancak normal X kromozomu resesif ABCD1 mutasyonu ile X kromozomu üzerinde hakim olacağından çok daha hafif olabilir.
Nedenleri
ABCD1 geninin bir mutasyonu, vücudun çok uzun zincirli yağ asitleri (VLCFA) olarak bilinen yağ moleküllerini parçalamak için ihtiyaç duyduğu bir proteinin tükenmesine neden olur. Ortaya çıkan VLCFA birikiminin, beynin beyaz maddesini oluşturan hücrelerin miyelin kılıfını kademeli olarak tahrip eden bir enflamatuar etkiye sahip olduğu görülmektedir. Ayrıca her ikisi de hormon üreten adrenal bezlerin ve testislerin işlevini doğrudan bozar.
VLCFA konsantrasyonunun tüm vücutta aynı olacağı göz önüne alındığında, bu hücrelerin neden etkilendiği ve diğerlerinin neden olmadığı hala belirsizdir. Ayrıca, kandaki yüksek VLCFA konsantrasyonları mutlaka ALD semptomlarına karşılık gelmez. Aslında, yüksek konsantrasyona sahip bazı insanlar daha hafif semptomlara sahipken, kadınların kanlarında bazen tamamen normal VLCFA değerleri olacaktır.
Genel olarak konuşursak, ABCD1 mutasyonu olan erkeklerin yüzde 99'u anormal VLCFA konsantrasyonlarına sahip olacaktır.
Semptomlar
Bir çocuk ABCD1 mutasyonunu miras alsa bile, yaşayabileceği semptomlar önemli ölçüde değişebilir. Sonunda, her biri hastalığın farklı bir ifadesine (fenotip) karşılık gelen birçok farklı mutasyon varyasyonu (genotipler) olabilir.
Bilim adamları bu varyasyonları henüz tam olarak anlamamış olsalar da, fenotipleri erkeklerde ve kadınlarda paylaşılan özelliklere, özellikle hastalığın başlangıç yaşına ve tipik seyrine dayanarak tanımlayabildiler.
Erkek ALD Fenotipleri
ALD vakalarının yaklaşık yüzde 35'i 11 yaşından önce gelişir. 21-37 yaş arası erkekler daha da büyük bir grubu temsil ederken (yüzde 46), hastalığın belirtileri genellikle daha az şiddetli olur ve bazı durumlarda asla bir hastalığın ötesine geçemez. belirli aşama.
En yaygın dört erkek fenotipi genel olarak şu şekilde tanımlanabilir:
- Çocukluk serebral ALD 4 ila 8 yaşları arasında ortaya çıkar ve dikkat eksikliği bozukluğu, duygusal dengesizlik, hiperaktivite ve yıkıcı davranışlar dahil olmak üzere nörolojik işlevde bir düşüş ile ilişkilidir ve nöbetlere, spastisiteye, inkontinansa, motor becerilerin kaybına, körlüğe ve nihayetinde tepkisiz demans.
- Ergen ALD daha yavaş bir hızda gelişmesine rağmen, çocukluk çağı serebral ALD'si ile aynı semptomlarla 11 ile 21 arasında ortaya çıkar.
- Adrenomiyelonöropati (AMN) 21 ile 37 arasında oluşur ve ilerleyici sinir ağrısı (nöropati), bozulmuş motor ve duyusal fonksiyon ve cinsel işlev bozukluğu ile karakterizedir. Yaklaşık yüzde 40'ı serebral ALD'ye ilerleyecektir.
- Yetişkin ALD serebral ALD'nin tüm ayırt edici özelliklerinin olduğu, ancak önceki AMN semptomlarının bulunmadığı bir türdür.
8 yaşın altındaki ALD'li birçok erkek çocuk, hastalığın serebral formunu yaşamaz, bunun yerine adrenal bezlerin vücudun normal çalışması için yeterli hormon üretmediği bir bozukluk olan Addison hastalığı geliştirir. Adrenal yetmezlik olarak da bilinen semptomlar spesifik olmama eğilimindedir ve yorgunluk, mide bulantısı, ciltte koyulaşma ve ayakta durduktan sonra baş dönmesini içerir.
ABCD1 mutasyonuna sahip, herhangi bir ALD semptomu geliştirmeyen bazı kişiler vardır. ALD'nin genellikle sadece semptomlar ortaya çıktığında teşhis edildiğini söyleyen kaç kişi olduğunu söylemek zordur. Sadece yenidoğan taraması yapılırsa, bir çocuk tespit edilebilir ve izlenebilir (aşağıda testlerle ilgili daha fazla bilgi).
Kadın ALD Belirtileri
Kadınlarda ALD semptomları yalnızca yetişkinlikte gelişme eğilimindedir ve erkeklerden çok daha hafif olacaktır. Aslında, 30 yaşın altındaki çoğu kadın tamamen semptomsuz olacaktır. Bunun tek istisnası, her yaşta grev yapabilen ancak ALD'li kadınların yalnızca yaklaşık yüzde 1'ini etkileyen Addison hastalığıdır.
Genellikle 40 yaşından sonra karakteristik semptomların ilk ortaya çıkması genellikle aşağıdaki fenotiplere göre genel olarak sınıflandırılır:
- Hafif miyelopati ALD'li kadınların yüzde 55'ini etkileyerek bacaklarda anormal ve bazen rahatsız edici hislere ve abartılı reflekslere neden olur.
- Orta ila şiddetli miyelopatiKadınların yüzde 15'ini etkileyen, daha hafif de olsa erkek AMN semptomları ile karakterizedir.
- Serebral ALD ALD'li kadınların yalnızca yaklaşık yüzde 2'sini etkiler.
Teşhis
ALD'yi tespit etmek zor olabilir çünkü hastalığın çok fazla varyasyonu vardır ve genellikle diğer daha yaygın bozukluklarla, özellikle erken aşamalarda karıştırılır.Buna dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve sinir demiyelinasyonunun neden olduğu başka bir hastalık olan multipl skleroz (MS) dahildir.
ALD'den şüpheleniliyorsa, ilk adım bir kan örneğindeki VLCFA konsantrasyonunu ölçmek olacaktır. Bu, gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi olarak bilinen ve ışık emici özelliklerine göre belirli bileşikleri tespit edip ölçebilen bir testle gerçekleştirilir. VLCFA değerleri yüksekse, ABDC1 mutasyonunun varlığını doğrulamak için genetik test gerçekleştirilecektir.
Serebral semptomlar belirlenirse, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) olarak bilinen bir görüntüleme testi istenebilir. Organları görselleştirmek için manyetik alanlar ve radyo dalgaları kullanan bir MRI, beynin beyaz maddesindeki küçük değişiklikleri ölçebilir. Varsa değişiklikler, beyin anormalliklerinin ciddiyetini 0 ila 34 arasında derecelendiren Loes skoru olarak bilinen bir sistem tarafından ölçülebilir. 14'ün üzerindeki herhangi bir skor ciddi olarak kabul edilir.
ALD Tarama
ABCD1 mutasyonu için hamile kadınları ve yenidoğanları taramak için genetik testler de kullanılabilir. ALD, 2016 yılında eyalet yenidoğan tarama testleri için önerilen federal genetik hastalıklar listesi olan Önerilen Üniforma Tarama Paneli'ne (RUSP) eklendi.
Elbette taramanın zorluğu, ABCD1 mutasyonunun varlığının, varsa semptomların ne kadar şiddetli olabileceğini tahmin edememesidir. Öte yandan, semptomlar geliştiğinde ve ortaya çıktığında tedavinin hemen verilmesine yardımcı olabilir.
Genetik test, önyargı taraması için de kullanılabilir. Böyle bir durumda, bir kadın ABCD1 mutasyonu için pozitif test yaparsa, yani X kromozomlarından birinin ABCD1 mutasyonunu taşıdığı anlamına gelirse, çiftin bir çeşit ALD çocuk sahibi olma şansı yüzde 50 olacaktır. Annenin testi pozitif çıkarsa, baba da test edilebilir, ancak ALD'ye sahip olmadığı ve teşhis edilmediği sürece onun da ABCD1 mutasyonunu taşıması son derece düşük bir ihtimaldir.
Tedavi
ABCD1 mutasyonunun erken tespiti, ALD'nin etkili bir tedavisi için hayati önem taşır. Şu anda kullanılan tedavilerden yalnızca bir kan kök hücre nakli (aynı zamanda hematopoietik kök hücre nakli olarak da bilinir), serebral ALD gelişiminin merkezinde miyelin kaybını durdurabilir.
Bu arada, hormon replasman tedavisi Addison hastalığını tedavi etmek için kullanılabilir. Bir diyet müdahalesi olan Lorenzo'nun yağı, kullanımını desteklemek için çok az klinik kanıtla oldukça tartışmalı bir tedavi olmaya devam ediyor.
Kök Hücre Nakli
Hematopoietik kök hücre nakli (HSCT), ALD'li bir çocuğun bağışlanan kök hücreleri reddetmemesi için bağışıklık sistemini zayıflatmak için ilk önce yüksek doz kemoterapiye ve muhtemelen radyasyona maruz kalacağı karmaşık bir süreçtir. Daha sonra, eşleşen bir vericiden alınan kök hücreler, kemik iliğinden veya dolaşımdaki kandan toplanacak ve alıcıya transfekte edilecektir.
Kemik iliği bu hücreleri "benimsemeye" başladığında, biriken VLCFA'yı genellikle aylar hatta haftalar içinde parçalayabilen proteinleri üretmeye başlayacaktır.
HSCT'nin yaşamı uzattığı ve ALD'nin daha yıkıcı yönlerini önlediği gösterilmiş olsa da, tedavinin etkinliği değişebilir. Dahası, sürecin kendisi öylesine zorludur ki, bağışıklık savunmalarından sıyrılan bazı çocuklar, tedavinin yararları sağlanamadan enfeksiyondan ölürler. Bu nedenle, HSCT yalnızca serebral ALD semptomları, yani erkek çocuklarda veya erkeklerde gelişirse uygulanır.
İlk başarılı nakil 1990'da gerçekleşti ve o zamandan beri pek çok nakil yapıldı. Erkekler yetişkinlerden daha iyi yanıt verir ve genellikle Loes puanlarında belirgin bir iyileşme gösterirler (MRI'da bulunan beyindeki anormalliklerin ciddiyetinin bir derecesi). Minnesota Üniversitesi'nden yapılan bir araştırmaya göre, bir nakil tüm semptomları iyileştirmese de, nörolojik veya psikiyatrik işlevin daha fazla bozulmasını önlediği görülüyor.
HSCT'nin geri getirmediği tek şey adrenal yetmezliktir.
Erkeklerde yapıldığında, HSCT, ALD semptomlarını tersine çevirmek yerine durur gibi görünmektedir. Zihinsel işlev genellikle stabilize edilirken, motor işlevler tedaviye rağmen bozulma eğilimindedir. Dahası, Paris'teki Necker-Enfants Malades Hastanesi'nde yapılan bir araştırmaya göre, nakil kaynaklı ölüm riski yüksek. Araştırmaya dahil edilen 14 yetişkin erkekten altısı, nakil sonrası enfeksiyonun doğrudan bir sonucu olarak öldü.
Hormon değişim terapisi
Adrenal yetmezlik, yani Addison hastalığı, bir kök hücre nakli ile geri döndürülemediğinden, adrenal bezler tarafından üretilmeyen hormonların yerini almak için hormon replasman tedavisi (HRT) gereklidir.
Semptomların ciddiyetine bağlı olarak, bu şunları içerebilir:
- Günde bir ila üç kez alınan prednizon veya Cortef (hidrokortizon) gibi oral kortikosteroid ilaçlar
- Günde bir veya iki kez alınan oral Florinef (fludrokortizon asetat)
Oral versiyonları tolere edemiyorsanız kortikosteroid enjeksiyonları verilebilir. HRT'nin yan etkileri şunları içerir:
- Mide bulantısı
- Baş ağrısı
- Uykusuzluk hastalığı
- Ruh hali değişiklikleri
- Yavaş yara iyileşmesi
- Kolay morarma
- Kas Güçsüzlüğü
- Adet değişiklikleri
- Spazmlar
- Yüksek tansiyon
- Osteoporoz
- Glokom
Lorenzo'nun Yağı
Lorenzo'nun yağı, 1985 yılında Augusto ve Michaela Odone tarafından, ALD'nin şiddetli serebral semptomlarını yaşamış olan oğulları Lorenzo'yu iyileştirmek için son çare olarak geliştirilen bir tedaviydi. Kolza tohumu yağı ve zeytinyağından oluşan tedavinin başlangıçta hastalığın seyrini durdurduğuna ve hatta tersine çevirdiğine inanılıyordu.
Lorenzo'nun yağı aslında kandaki VLCFA konsantrasyonlarını normalleştirebilirken, kullanımının nörolojik bozulmayı yavaşlattığı veya adrenal işlevi iyileştirdiği gösterilmemiştir. Bu, VLCFA'nın, bir kez kurulduktan sonra hastalığın ilerlemesinde daha az rol oynadığını göstermektedir.
Ek olarak, Lorenzo'nun yağının semptomları olmayan ABCD1 mutasyonu olan kişilerde ALD gelişimini önleyebileceğine veya geciktirebileceğine dair hiçbir kanıt yoktur, bu da hastalık hakkında ne kadar öğrenmemiz gerektiğini daha da vurgulamaktadır.