Meme Kanseri Riskini Artıran BRCA Olmayan Gen Mutasyonları

İçerik

• Kalıtsal Meme Kanseri
• BRCA Olmayan Gen Mutasyonları
• Meme Kanseri ve Genetik Test
• Kalıtsal Meme Kanserine Destek

BRCA gen mutasyonları hakkında sıkça konuşulanlara ek olarak, önemli sayıda diğer meme kanseri gelişme riskini artıran kalıtsal gen mutasyonları. Aslında, 100'den fazla gendeki mutasyonların riske katkıda bulunduğu düşünülüyor ve meme kanseri riskini artıran BRCA dışı gen mutasyonlarının sayısının, kanser genetiğiyle ilgili bilgilerimiz arttıkça artması bekleniyor.

BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonlarına ek olarak, bunlardan bazıları ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 ve daha fazlasındaki mutasyonları içerir. Bu BRCA1 / BRCA2 olmayan mutasyonların ailesel meme kanserinde ne kadar önemli olduğuna ve daha sık bulunanların bazı özelliklerine bakalım.

Kalıtsal Meme Kanseri

Şu anda meme kanserlerinin yüzde 5 ila 10'unun genetik veya ailesel olduğu düşünülüyor (ancak bu sayı daha fazla öğrendikçe değişebilir), ancak bu kanserlerin tümü BRCA mutasyonlarından kaynaklanmıyor.

Kalıtsal meme kanserlerinin en fazla yüzde 29'u (ve muhtemelen çok daha azı) BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonları için pozitif test yapıyor ve birçok insan bilinen diğer genetik değişiklikler için test yapıyor.

Kalıtsal kanserin arkasındaki bilim çok endişe uyandırdığından, kafa karıştırıcı ve eksiklikten bahsetmemek, gen mutasyonlarının biyolojisinden ve DNA'daki bu değişikliklerin kanserin gelişiminde nasıl bir rol oynadığından bahsetmekle başlamak yararlıdır.

Kalıtımsal ve Edinilmiş Gen Mutasyonları

Mutasyonlardan bahsederken, kalıtsal ve edinilmiş gen mutasyonlarını ayırt etmek önemlidir.

Edinilmiş veya somatik gen mutasyonları, bu mutasyonlar kanserin büyümesini tetikleyen değişikliklere neden olduğu için son yıllarda büyük ilgi gördü. Hedefe yönelik tedaviler, bu değişikliklerle ilgili belirli yolları hedefleyen ilaçlar, akciğer kanseri gibi bazı kanserlerin tedavisini önemli ölçüde iyileştirmiştir.

Bununla birlikte, edinilmiş mutasyonlar doğumdan itibaren mevcut değildir, daha ziyade doğumdan sonra bir hücrenin kanser hücresi olma sürecinde oluşur. Bu mutasyonlar vücuttaki sadece bazı hücreleri etkiler. Bir ebeveynden miras alınmazlar, daha ziyade hücrelerdeki DNA, çevreden gelen hasara veya vücudun normal metabolik süreçlerinin bir sonucu olarak "edinilir".

Kalıtsal veya germ hattı mutasyonları, aksine, insanların doğduğu ve bir veya iki ebeveynden geçen genetik değişikliklerdir. Bu mutasyonlar vücudun tüm hücrelerini etkiler. Bir kişinin kansere yakalanma olasılığını artırabilen ve kalıtsal veya ailesel meme kanseri olarak bilinen şeyi açıklayan, bu kalıtsal mutasyonlardır (ve diğer genetik değişikliklerdir).

Kalıtsal (Germline) ve Edinilmiş (Somatik) Gen Mutasyonları

Kalıtsal Gen Mutasyonları Kanser Riskini Nasıl Artırır?

Pek çok insan, anormal bir genin veya gen kombinasyonlarının tam olarak nasıl meme kanserine yol açabileceğini merak ediyor ve biyolojinin kısa bir tartışması, bu mutasyonlara sahip olan herkesin neden kanser geliştirmediği gibi birçok sorunun anlaşılmasına yardımcı oluyor.

DNA'mız, protein üretmek için kullanılan bir plan veya koddur. Harita veya kod yanlış olduğunda (belirli bir gendeki "yazı" gibi), bir proteini sentezlemek için yanlış yönler verir. Anormal protein daha sonra normal görevini yerine getiremez. Tüm gen mutasyonları kanser riskini artırmaz, hatta çoğu da kanser riskini artırmaz. Hücrelerin büyümesinden ve bölünmesinden sorumlu genlerdeki mutasyonlar veya "sürücü mutasyonlar", kanserlerin büyümesini sağlayan şeydir. Mutasyona uğradığında kanser olarak bilinen kontrolsüz büyümeye yol açabilen iki ana gen türü vardır: onkojenler ve tümör baskılayıcı genler.

Daha yüksek meme kanseri riskiyle ilişkili genlerin birkaçı tümör baskılayıcı genlerdir. Bu genler, hücrelerdeki DNA hasarını (ortamdaki toksinlerden veya hücrelerdeki normal metabolik süreçlerden kaynaklanan hasar) onarmaya çalışan, onarılamayan hücreleri ortadan kaldırmaya veya büyümeyi başka yollarla düzenleyen proteinleri kodlar. BRCA1 ve BRCA2 genleri, tümör baskılayıcı genlerdir.

Bu genlerin çoğu otozomal resesiftir, yani her kişi, her bir ebeveynden genin bir kopyasını miras alır ve kanser riskini artırmak için her iki kopya da mutasyona uğratılmalıdır. Basitçe söylemek gerekirse, bu, genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonunun (diğer gende edinilmiş bir mutasyon) kanser gelişmesine neden olmak için birlikte hareket etmesi gerektiği anlamına gelir. Buna ek olarak, bir hücrenin kanser hücresi haline gelmesi için genellikle birkaç mutasyonun meydana gelmesi gerekir.

Kansere Genetik Bir Yatkınlığa Sahip Olmanın Anlamı

Gen Penetransı

Tüm gen mutasyonları veya genetik değişiklikler meme kanseri riskini aynı derecede artırmaz ve bu, özellikle de BRCA mutasyonlarının neden olduğu çok yüksek riski duyan birçok insan olduğu için, genetik testi düşünen herkes için önemli bir kavramdır. Gen penetransı, durumu deneyimleyecek (bu durumda meme kanseri geliştirecek) mutasyona sahip kişilerin oranı olarak tanımlanır.

Bazı mutasyonlar için meme kanseri riski çok yüksektir. Diğerleri için, risk yalnızca 1,5 kat artırılabilir. Olası önleyici seçenekler hakkında konuşurken bunu anlamak önemlidir.

Epigenetik

Genetiği ve kanseri anlamada önemli olan bir diğer önemli kavram, burada ayrıntılı olarak keşfedilemeyecek kadar karmaşık olsa da, epigenetiktir. DNA'daki baz çiftlerinde (nükleotidler) veya bir proteini kodlayan "harflerde" değişiklikler içermeyen değişikliklerin, kanser gelişiminde aynı derecede önemli olabileceğini öğrendik. Başka bir deyişle, DNA'nın omurgasındaki yapısal değişiklikler yerine, mesajın okunma veya ifade edilme şeklini değiştiren moleküler değişiklikler olabilir.

BRCA Olmayan Gen Mutasyonları

BRCA gen mutasyonları, meme kanseri ile ilişkili en iyi bilinen genetik anormalliktir, ancak negatif test yapan, aile geçmişine göre meme kanserine yatkın kadınlar olduğu açıktır.

2017'de yapılan bir araştırma, BRCA mutasyonlarının kalıtsal meme kanserlerinin yalnızca yüzde 9 ila yüzde 29'unu oluşturduğunu buldu. 20 ila 40 bilinen mutasyon için test yapıldığında bile, kadınların yalnızca yüzde 4 ila 11'i pozitif test etti. Başka bir deyişle, kalıtsal meme kanseri olduğundan şüphelenilen kadınların yüzde 64 ila yüzde 86'sı hem BRCA mutasyonları hem de diğer 20 ila 40 mutasyon için negatif test etti.

BRCA1 / BRCA2 Olmayan Ailevi Meme Kanseri

Göğüs kanseri riskini artıran gen mutasyonları hakkındaki bilgilerimiz hala eksiktir, ancak artık kalıtsal meme kanseriyle bağlantılı en az 72 gen mutasyonu olduğunu biliyoruz. Bu mutasyonların (ve henüz keşfedilmemiş olan diğerlerinin) BRCA gen mutasyonları için negatif test eden kalıtsal meme kanserlerinin yüzde 70 ila yüzde 90'ından sorumlu olduğu düşünülmektedir. BRCAX kısaltması, bu diğer mutasyonları tanımlamak için icat edilmiştir. BRCA1 BRCA2 ile ilişkili ailesel meme kanseri.

Kalıtsal Meme Kanserine Bağlı 72 Genetik Mutasyon

Aşağıdaki genetik anormallikler, sıklıkları, ilişkili risk miktarı, bağlantılı oldukları meme kanseri türü ve mutasyonlarla ilişkili diğer kanserler açısından farklılık gösterir.

Bu meme kanserlerinin çoğu, karakteristik olarak (kanser tipi, östrojen reseptör durumu ve HER2 durumu) kalıtsal olmayan veya sporadik meme kanserlerine benzer, ancak istisnalar da vardır. Örneğin, bazı mutasyonlar, üçlü negatif meme kanseri ile daha güçlü bir şekilde ilişkilidir. BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, veRAD51D.

Mutasyonlar İçindeki Değişkenlik

Aşağıdaki gen mutasyonlarına sahip tüm insanlar aynı değildir. Genel olarak, bu genlerin mutasyona uğramasının yüzlerce yolu olabilir. Bazı durumlarda gen, tümör büyümesini baskılayan proteinler üretir, ancak proteinler normal protein kadar iyi işlev görmez. Diğer mutasyonlarla, protein hiç üretilmeyebilir.

BRCA (Karşılaştırma için Kısa Bir İnceleme)

BRCA 1 gen mutasyonları ve BRCA2 gen mutasyonları, hem meme kanseri hem de diğer bazı kanserler geliştirme riski ile ilişkilidir, ancak ikisi bu riskte biraz farklıdır.

Ortalama olarak, BRCA1 mutasyonları olan kadınların yüzde 72'si ve BRCA2 genleri mutasyona uğramış olan yüzde 69'u 80 yaşına kadar meme kanserine yakalanacaktır.

Ek olarak, bu mutasyonlarla ilişkili meme kanserleri farklılık gösterebilir. BRCA1 mutasyonlarına sahip kadınlarda meme kanserlerinin üçlü negatif olma olasılığı daha yüksektir. Yaklaşık yüzde 75'i östrojen reseptörü negatiftir ve bunların HER2 pozitif olma olasılığı da daha düşüktür. Ayrıca daha yüksek bir tümör derecesine sahip olma olasılıkları daha yüksektir. BRCA2 mutasyonu olan kadınlarda meme kanserleri, BRCA gen mutasyonu taşıyıcıları olmayan kadınlarda görülen kanserlere benzer.

ATM Geni (ATM Serin / Treonin Kinaz)

ATM geni, hücrelerin büyüme oranını kontrol etmeye yardımcı olan proteinleri kodlar. Ayrıca, bu hasarı onaran enzimleri aktive ederek hasarlı hücrelerin (toksinlerden DNA hasarına maruz kalan hücreler) onarımına yardımcı olurlar.

Mutasyona uğramış genin iki kopyasına sahip olanlar, ataksi-telenjiektazi olarak bilinen nadir bir otozomal resesif sendroma sahiptir. Ataksi-telenjiektazi ile, kusurlu proteinler yalnızca kanser riskini artırmakla kalmaz, aynı zamanda beyindeki bazı hücrelerin çok erken ölmesine ve ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluğa neden olur.

Genin yalnızca bir mutasyona uğramış kopyasına sahip olan kişiler (nüfusun kabaca yüzde 1'i), yüzde 20 ila yüzde 60 arasında göğüs kanserine yakalanma riskine sahiptir.

Bu mutasyona sahip kişilerin, erken yaşta meme kanserine ve ayrıca iki taraflı meme kanseri geliştirmeye yatkın olduğu düşünülmektedir.

40 yaşından itibaren meme MRI'ları ile meme kanseri taraması önerilmektedir ve kadınlar önleyici mastektomileri düşünmek isteyebilir. Mutasyona uğramış ATM genine sahip kişiler de tiroit ve pankreas kanserlerine yatkın görünmektedir ve radyasyona daha duyarlıdır.

PALB2

PALB2 genindeki mutasyonlar da kalıtsal meme kanserinin önemli bir nedenidir. PALB2 geni, hücrelerdeki hasarlı DNA'yı onarmak için BRCA2 proteini ile birlikte çalışan bir proteini kodlar. Genel olarak, bir PALB2 mutasyonu ile yaşam boyu meme kanseri riski yüzde 58 kadar yüksektir, ancak bu yaşa göre değişebilir. Risk, 40 yaşın altındaki kadınlar için ortalamanın 8 katı ila 9 katı, 60 yaş üstü kadınlar için ortalama 5 kat civarındadır.

Genin bir kopyasını taşıyanların yüzde 14'ü 50 yaşına kadar meme kanseri ve 70 yaşına kadar yüzde 35'i (BRCA mutasyonlarından daha az) geliştirecek.

PALB2 mutasyonu olan ve meme kanseri geliştiren kişiler, hastalıktan ölme riski daha yüksek olabilir.

Mutasyona uğramış PALB2 geninin 2 kopyasını miras alan kişiler, çok düşük sayıda kırmızı kan hücresi, beyaz kan hücresi ve trombosit ile karakterize edilen bir tür Fanconi anemisine sahiptir.

CHEK2

CHEK2 geni, DNA'da hasar oluştuğunda aktive olan bir proteini kodlar. Aynı zamanda hücre onarımında yer alan diğer genleri de aktive eder.

CHEK2 kesen mutasyon taşıyıcılarının yaşam boyu riskleri, etkilenmiş akrabası olmayan bir kadın için yüzde 20, etkilenen bir ikinci derece akrabası olan bir kadın için yüzde 28, birinci derece akrabası etkilenen bir kadın için yüzde 34 ve etkilenen bir kadın için yüzde 44'tür. hem birinci hem de ikinci derece akrabası etkilenen bir kadın.

Hem erkekler hem de kadınlar için gen ayrıca kolon kanseri ve Hodgkin olmayan lenfoma riskini artırır.

CDH1

CDH1'deki mutasyonlar, kalıtsal mide kanseri sendromu olarak bilinen bir duruma neden olur.

Bu geni miras alan kişilerin yaşam boyu mide kanserine yakalanma riski yüzde 80'e, lobüler meme kanseri gelişme riski yüzde 52'ye kadar çıkıyor.

Gen, hücrelerin birbirine yapışmasına yardımcı olan bir proteini (epitel kadherini) kodlar (kanser hücreleri ile normal hücreler arasındaki farklardan biri, kanser hücrelerinin, onları yapışmasını sağlayan bu yapışma kimyasallarından yoksun olmasıdır). Bu mutasyonu miras alan kişilerde kanserlerin metastaz yapma olasılığı daha yüksektir.

PTEN

PTEN genindeki mutasyonlar, daha yaygın tümör baskılayıcı gen mutasyonlarından biridir. Gen, hücrelerin büyümesini düzenleyen proteinleri kodlar ve ayrıca hücrelerin birbirine yapışmasına yardımcı olur.

Gendeki mutasyonların, kanser hücrelerinin bir tümörden kopma ve metastaz yapma riskini artırdığı görülmektedir. PTEN, PTEN hamartoma tümör sendromunun yanı sıra Cowden sendromu adı verilen bir sendromla ilişkilidir.

PTEN mutasyonu taşıyan kadınların ömür boyu yüzde 85'e kadar meme kanseri geliştirme riski vardır ve ayrıca fibrokistik hastalık, adenoz ve intraduktal papillomatoz gibi iyi huylu meme değişiklikleri riski de artmıştır.

Mutasyonlar aynı zamanda artmış rahim kanseri (ve iyi huylu rahim fibroidleri), tiroid kanseri, kolon kanseri, melanom ve prostat kanseri riskiyle de bağlantılıdır.

Kanserle ilişkili olmayan semptomlar arasında büyük kafa boyutu (makrosefali) ve hamartom olarak bilinen iyi huylu tümörler oluşturma eğilimi bulunur.

STK11

STK11'deki mutasyonlar, Peutz-Jegher sendromu olarak bilinen genetik bir durumla ilişkilidir. STK11, hücre büyümesinde rol oynayan bir tümör baskılayıcı gendir.

Sendrom, meme kanseri riskinde artışa ek olarak (ömür boyu yüzde 50'ye varan risk), bazıları kolon kanseri, pankreas kanseri, mide kanseri, yumurtalık kanseri, akciğer kanseri gibi birçok kanser riski taşır. rahim kanseri ve daha fazlası.

Mutasyonla ilişkili kanserle ilgili olmayan durumlar arasında sindirim sistemi ve üriner sistemdeki kanserli olmayan polipler, yüzde ve ağzın içinde çil ve daha fazlası bulunur. Meme kanseri taraması genellikle 20'li yaşlarından başlayan ve mamogramlı veya mamogramsız MRI ile kadınlar için önerilir.

TP53

TP53 geni, anormal hücrelerin büyümesini durduran proteinleri kodlar.

Bu mutasyonlar kanserde son derece yaygındır. Edinilen p53 genindeki mutasyonlar, kanserlerin yaklaşık yüzde 50'sinde bulunur.

Kalıtsal mutasyonlar daha az yaygındır ve Li-Fraumeni sendromu veya Li-Fraumeni benzeri sendrom (daha düşük kanser riski olan) olarak bilinen durumlarla ilişkilidir. Mutasyonu miras alan kişilerin çoğu, 60 yaşına kadar kanser geliştirir ve meme kanserine ek olarak, kemik kanseri, adrenal kanser, pankreas kanseri, kolon kanseri, karaciğer kanseri, beyin tümörleri, lösemi ve daha fazlasını geliştirme eğilimindedir. Mutasyona sahip kişilerin birden fazla primer kanser geliştirmesi nadir değildir.

P53 genindeki kalıtsal mutasyonların, kalıtsal meme kanseri vakalarının yaklaşık yüzde 1'ini oluşturduğu düşünülmektedir. Mutasyonla ilişkili meme kanserleri genellikle HER2 pozitiftir ve yüksek bir tümör derecesine sahiptir.

Lynch Sendromu

Lynch sendromu veya kalıtsal polipoz olmayan kolorektal kanser, PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ve EPCAM dahil olmak üzere birkaç farklı gendeki mutasyonlarla ilişkilidir.

Özellikle PMS2, meme kanseri riskini iki katına çıkarır. Gen, hasarlı DNA'yı onaran bir proteini kodlayan bir tümör baskılayıcı gen olarak işlev görür.

Meme kanserine ek olarak, bu mutasyonlar kolon, yumurtalık, rahim, mide, karaciğer, safra kesesi, ince bağırsak, böbrek ve beyin kanserleri için yüksek risk taşır.

Diğer Mutasyonlar

Meme kanserine yakalanma riskinin artmasıyla ilişkili birkaç başka gen mutasyonu vardır ve yakın gelecekte daha fazlasının keşfedilmesi beklenmektedir. Bunlardan bazıları şunları içerir:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Meme Kanseri ve Genetik Test

Şu anda, BRCA gen mutasyonlarının yanı sıra mutasyonlar ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B ve TP53 için testler mevcuttur ve bu alanın genişlemesi beklenmektedir. yakın gelecekte dramatik bir şekilde.

Ancak bu testlerin mevcut olması birçok soruyu gündeme getirir. Örneğin, kimlerde kalıtsal meme kanseri olabilir ve kimler test edilmelidir? Bu genlerden biri için pozitif test ederseniz ne yapmalısınız?

İdeal olarak, herhangi bir test yalnızca bir genetik danışmanın rehberliği ve yardımı ile yapılmalıdır. Bunun iki nedeni var.

Birincisi, riskinizi artırabilecek bir mutasyon taşıdığınızı öğrenmek yıkıcı olabilir ve önerilen yönetim ve taramanın farkında olan birinin rehberliği paha biçilmezdir.

Daha önce belirtildiği gibi, bazı mutasyonlar yüksek risk verirken diğerleri çok daha düşük risk sağlar. Bazı mutasyonlar, yaşamın erken dönemlerinde (örneğin 20'li yaşlarda) daha fazla endişe verici olabilirken, diğerleri erken tarama gerektirmeyebilir. Genetik bir danışman, sahip olabileceğiniz diğer risk faktörlerini de göz önünde bulundurarak, belirli mutasyonunuzun taranması ile ilgili olarak şu anda neyin tavsiye edildiğini öğrenmenize yardımcı olabilir.

Genetik danışmanlığın bu kadar önemli olmasının bir diğer nedeni, testleriniz negatif olsa bile meme kanserine yakalanma riskinizin önemli olmasıdır. Henüz öğrenilecek çok şey var ve genetik bir danışman, negatif testlere rağmen yüksek risk taşıyıp taşımadığınızı görmek için aile geçmişinize bakmanıza ve buna göre taramayı planlamanıza yardımcı olabilir.

Meme Kanseri için Genetik Test

Kalıtsal Meme Kanserine Destek

Tıpkı meme kanseri teşhisi konan kişilerin desteğe ihtiyacı olduğu gibi, riski artıran genleri taşıyanların da desteğe ihtiyacı vardır. Neyse ki, özellikle bu durumdaki insanları desteklemeye odaklanan kuruluşlar var.

Kanserle Güçlendirilmiş Riskimizle Yüzleşmenin kısaltması olan FORCE adlı bir kuruluş, kalıtsal kanserle karşı karşıya olanlar için bir yardım hattı, mesaj panosu ve bilgi sunmaktadır.

İnsanların kalıtsal meme kanseri teşhisi ile ilgili kararlarla başa çıkmalarına yardımcı olmak için başka kuruluşlar ve destek toplulukları mevcuttur.

"Previvor" terimi, FORCE tarafından meme kanserine yatkınlıktan kurtulan insanları tanımlamak için icat edildi. Karşılaştığınız durum buysa, yalnız değilsiniz ve #previvor hashtag'ini kullanarak, Twitter'da ve diğer sosyal medya kuruluşlarında başka pek çok şey bulabilirsiniz.

Verywell'den Bir Söz

Göğüs kanseri riskini BRCA mutasyonlarının ötesine yükselten birçok farklı gen mutasyonu hakkında bilgi edinmek çok zor olabilir, ancak bu "diğer" mutasyonlar, BRCA mutasyonlarının göreceli bir azınlık ailesel meme kanserinden sorumlu olduğunu bildiğinde büyük önem taşımaktadır. Aynı zamanda, kalıtsal meme kanserine bakan bilim hala emekleme aşamasında ve öğrenilecek çok şey var. Bir mutasyon geçirmiş olabileceğinizden veya yaptığınızı öğrendiğinizden endişeleniyorsanız, olabildiğince çok şey öğrenmek faydalı olacaktır. FORCE gibi kalıtsal kanser kuruluşları size yalnızca daha fazla bilgi sağlamakla kalmaz, aynı zamanda benzer sorular ve endişeler içeren bir yolculukla karşı karşıya kalan diğer kişilerle bağlantı kurmanıza yardımcı olabilir.