İçerik
Onkogenler, kanser gelişimine katkıda bulunabilecek mutasyona uğramış genlerdir. Mutasyona uğramamış hallerinde, herkesin proto-onkojenler olarak adlandırılan genleri vardır. Proto-onkojenler, DNA hasarına (kanserojenlere maruz kalma gibi) bağlı olarak mutasyona uğradığında veya sayı olarak arttığında (amplifikasyon), bu genler tarafından üretilen proteinler, hücrenin büyümesini, çoğalmasını ve hayatta kalmasını etkileyebilir ve potansiyel olarak oluşumla sonuçlanabilir. kötü huylu bir tümör.Yürürlükte olan pek çok kontrol ve denge vardır ve kanserin gelişimi çoğu zaman hem onkojenlerde hem de tümör baskılayıcı genlerde (hasarlı hücreleri onaran veya ortadan kaldıran proteinler üreten genler) mutasyonları veya diğer genetik değişiklikleri gerektirir.
Onkogenler Kansere Nasıl Neden Olur?
Kanser en sık bir dizi Proto-onkojenlerdeki mutasyonların (onkojen haline gelmelerine neden olur) ve tümör baskılayıcı genlerin kontrolsüz ve kontrolsüz bir şekilde büyümesine neden olur. Bununla birlikte, kanserin gelişimi, farklı adımlara ve zamanla ortaya çıkan düzenleme eksikliğine bakarak anlaşılması çok daha kolaydır.
Proto-Onkojenler ve Onkojenler
Proto-onkojenler, herkesin DNA'sında bulunan normal genlerdir. Bu genler, normal hücre büyümesi ve bölünmesinde önemli bir rol oynadıklarından "normal" dir ve özellikle hamilelik sırasında fetüsün büyümesi ve gelişmesi için hayati öneme sahiptir.
Bu genler, hücre büyümesini tetikleyen proteinleri kodlayan bir şablon olarak işlev görür. Sorun, bu genler yaşamın ilerleyen dönemlerinde mutasyona uğradığında veya aktive edildiğinde (onkojen olurlarsa) ortaya çıkar ve burada kanserli bir tümör oluşumuna neden olabilirler.
Çoğu onkojen, normal proto-onkojenler olarak başlar. Bununla birlikte, onkojenler tarafından üretilen proteinler, normal düzenleyici işlevlerden yoksun olmaları nedeniyle proto-onkojenler tarafından üretilenlerden farklıdır.
Proto-onkojenler tarafından üretilen ürünler (proteinler), hücre büyümesini uyarmak için büyüme faktörlerinin ve diğer sinyallerin varlığına maruz kalırken, onkojenlerin ürünleri, bu diğer sinyaller bulunmadığında bile hücre büyümesine yol açabilir. Sonuç olarak, hücreler normal çevreleyen hücrelerden sayıca üstün olmaya ve bir tümör oluşturmaya başlar.
Aktivasyon Modları (Proto-Onkogenler Nasıl Onkojenler Oluyor)
Normal proto-onkojenlerin, onkojen olmaları için aktif hale gelebilmelerinin (değiştirilmelerinin) birkaç yolu vardır. Süreç, çevredeki kanserojen maddeler (kansere neden olan ajanlar) bir proto-onkojenin bir mutasyonuna veya amplifikasyonuna neden olduğunda başlayabilir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, kimyasal kanserojenlerin dönüştüren mutasyonlara neden olabileceğini göstermiştir. ras proto-onkojenler onkojenlere. Akciğer kanserindeki KRAS mutasyonları sigara içen insanlarda hiç sigara içmeyenlerden daha yaygın olduğu için bu bulgu uygundur.
Bununla birlikte, hücrelerin normal büyümesi sırasında bir kaza olarak DNA hasarı meydana gelebilir; Kanserojen olmayan bir dünyada yaşasak bile kanser ortaya çıkardı.
DNA hasarı birkaç şekilde olabilir:
- Nokta mutasyonları: Tek bir bazdaki (nükleotid) değişiklikler ve ayrıca DNA'daki eklemeler veya delesyonlar, bir proteindeki tek bir amino asidin işlevini değiştiren ikamesiyle sonuçlanabilir.
- Gen amplifikasyonları: Genin fazladan kopyaları, gen ürününün (hücre büyümesine yol açan proteinler) üretilmesi veya "ifade edilmesi" ile sonuçlanır.
- Yer değiştirmeler / yeniden düzenlemeler: DNA'nın bir bölümünün bir yerden diğerine hareketi birkaç şekilde gerçekleşebilir. Bazen bir proto-onkojen, bir kromozomdaki başka bir bölgeye taşınır ve konumu nedeniyle daha yüksek bir ifade vardır (daha fazla miktarda protein üretilir). Diğer zamanlarda, bir proto-onkojen, proto-onkojeni (şimdi bir onkojen) daha aktif hale getiren başka bir genle kaynaşabilir.
Mutasyonlar, proto-onkogene yakın bir düzenleyici veya hızlandırıcı bölgede de meydana gelebilir.
Tümör Baskılayıcı Genlere Karşı Onkojenler
Mutasyona uğradığında veya başka şekilde değiştiğinde kanser gelişme riskini artırabilen iki tür gen vardır: onkojenler ve tümör baskılayıcı genler. Bu iki gendeki değişikliklerin bir kombinasyonu sıklıkla kanserin gelişiminde rol oynar.
Bir proto-onkojeni bir onkojene dönüştürmek için nokta mutasyonları gibi DNA hasarı meydana geldiğinde bile, bu hücrelerin çoğu onarılır. Başka bir gen türü olan tümör baskılayıcı genler, hasarlı DNA'yı onarmak veya hasarlı hücreleri ortadan kaldırmak için işlev gören proteinleri kodlar.
Bu proteinler, bir onkojen mevcut olduğunda bile kanser riskini azaltmaya yardımcı olabilir. Tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar da mevcutsa, anormal hücreler tamir edilmediği ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü) yerine hayatta kalmaya devam ettiği için kanser gelişme olasılığı daha yüksektir.
Onkojenler ve tümör baskılayıcı genler arasında birkaç fark vardır:
OnkogenlerÇoğu zaman otozomal dominanttır, yani kanser riskini artırmak için genin yalnızca bir kopyasının mutasyona uğraması gerekir.
Bir mutasyonla açıldı (bir işlev kazancı)
Bir hücreyi araba olarak görüntülerken hızlandırıcı olarak görselleştirilebilir
Çoğu zaman (ancak her zaman değil) otozomal resesiftir, kanser gelişme riskini artırmadan önce her iki kopyada da bir mutasyon meydana gelmelidir.
Bir mutasyon tarafından kapatıldı
Hücreye araba olarak bakıldığında fren pedalı olarak görselleştirilebilir
Mutasyonlardan Kansere
Daha önce belirtildiği gibi, kanser genellikle birkaç proto-onkojenler ve birkaç tümör baskılayıcı genler de dahil olmak üzere bir hücrede bir mutasyon birikiminin ardından başlar. Bir zamanlar, normal bir hücreyi kanser hücresine dönüştürmek için gereken tek şeyin, kontrol dışı büyümeyle sonuçlanan onkojenlerin aktivasyonu olduğu düşünülüyordu, ancak artık diğer değişikliklere de en çok ihtiyaç duyulduğunu biliyoruz. dengesiz hücrelerin hayatta kalmasını uzatır).
Bu değişiklikler, sadece kontrolsüz bir şekilde büyüyen ve bölünen hücrelere değil, aynı zamanda hücrelerin ölmesi için normal sinyallere yanıt veremeyen, diğer hücrelerle sınırlara uymayan (temas engellemesini kaybetme) ve kanser hücrelerinin farklı davranmasına neden olan diğer özelliklere yol açar. normal hücrelere göre.
Kanser Hücreleri ve Normal Hücreler: Nasıl Farklılar?Bununla birlikte, birkaç kanser türü, yalnızca tek gen mutasyonlarıyla ilişkilidir; bunun bir örneği, RB1 olarak bilinen bir gendeki bir mutasyonun neden olduğu çocukluk çağı retinoblastomudur.
Kalıtım (Germline) - Edinilmiş (Somatik) Mutasyonlar
Mutasyonlar ve kanser hakkında konuşmak kafa karıştırıcı olabilir çünkü dikkate alınması gereken iki farklı mutasyon türü vardır.
- Germline mutasyonları: Kalıtsal veya germ hattı mutasyonları, doğumda var olan ve vücudun tüm hücrelerinde bulunan gen mutasyonlarıdır. Germ hattı mutasyonlarının örnekleri, BRCA genlerindeki (tümör baskılayıcı genler) ve BRCA olmayan genlerdeki meme kanseri gelişme riskini artıranlardır.
- Somatik Mutasyonlar: Somatik veya edinilmiş mutasyonlar, aksine, doğumdan sonra ortaya çıkan ve bir nesilden diğerine aktarılmayanlardır (kalıtsal değil). Bu mutasyonlar tüm hücrelerde bulunmaz, bunun yerine belirli bir hücre tipinde, o hücrenin kötü huylu veya kanserli hale gelmesi sürecinde meydana gelir. Kanseri tedavi etmek için kullanılan hedefe yönelik tedavilerin çoğu, bu belirli mutasyonların neden olduğu hücre büyümesindeki değişiklikleri ele almak için tasarlanmıştır.
Onkoproteinler
Onkoproteinler, onkogenler tarafından kodlanan ve genin kopyalanması ve çevrilmesi sırasında üretilen üründür (proteinler) (RNA üzerine "kodu yazma" ve proteinleri üretme süreci).
Mevcut spesifik onkojene bağlı olarak birçok onkoprotein türü vardır, ancak çoğu hücre büyümesini ve bölünmesini uyarmak, hücre ölümünü (apoptoz) inhibe etmek veya hücresel farklılaşmayı (hücrelerin benzersiz hale gelmesini sağlayan süreç) inhibe etmek için çalışır. Bu proteinler, zaten mevcut olan bir tümörün ilerlemesinde ve saldırganlığında da rol oynayabilir.
Tarih
Onkojen kavramı bir asırdan fazla bir süredir teorileştirilmişti, ancak ilk onkojen 1970 yılına kadar, rous sarkom virüsü (tavuk retrovirüsü) adı verilen kansere neden olan bir virüste bir onkojen keşfedilene kadar izole edilmedi. Bazı virüslerin ve diğer mikroorganizmaların kansere neden olabileceği ve aslında dünya çapında kanserlerin% 20 ila% 25'inin ve Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık% 10'unun bu görünmez organizmalardan kaynaklandığı iyi biliniyordu.
Ancak kanserlerin çoğu bulaşıcı bir organizma ile ilişkili olarak ortaya çıkmaz ve 1976'da birçok hücresel onkojenin mutasyona uğramış proto-onkojenler olduğu bulundu; insanlarda normalde bulunan genler.
O zamandan beri, bu genlerin (veya kodladıkları proteinlerin) nasıl çalıştığı hakkında çok şey öğrenildi, kanser tedavisindeki bazı heyecan verici gelişmeler, kanser büyümesinden sorumlu onkoproteinleri hedeflemekten türetildi.
Türler ve Örnekler
Farklı tipteki onkojenlerin büyüme üzerinde farklı etkileri vardır (etki mekanizmaları) ve bunları anlamak için normal hücre çoğalmasında (hücrelerin normal büyümesi ve bölünmesi) neyin rol oynadığına bakmak yararlıdır.
Çoğu onkojen, hücrelerin çoğalmasını düzenler, ancak bazıları farklılaşmayı (hücrelerin benzersiz hücre tiplerine dönüşme sürecini) engeller veya hücrelerin hayatta kalmasını teşvik eder (programlanmış ölüm veya apoptozu inhibe eder). Son zamanlarda yapılan araştırmalar, bazı onkojenler tarafından üretilen proteinlerin, anormal hücrelerin T hücreleri gibi bağışıklık hücreleri tarafından tanınması ve ortadan kaldırılması olasılığını azaltarak bağışıklık sistemini baskılamak için çalıştığını göstermektedir.
Bir Hücrenin Büyümesi ve Bölünmesi
İşte hücre büyümesi ve bölünmesi sürecinin çok basit bir açıklaması:
- Büyümeyi uyaran bir büyüme faktörü mevcut olmalıdır.
- Büyüme faktörleri, hücre yüzeyindeki bir büyüme faktörü reseptörüne bağlanır.
- Büyüme faktörü reseptörünün aktivasyonu (büyüme faktörlerinin bağlanması nedeniyle) sinyal dönüştürücü proteinleri aktive eder. Mesajı hücrenin çekirdeğine etkili bir şekilde iletmek için bir dizi sinyal takip eder.
- Sinyal hücrenin çekirdeğine ulaştığında, çekirdekteki transkripsiyon faktörleri transkripsiyonu başlatır.
- Hücre döngüsü proteinleri daha sonra hücrenin hücre döngüsü boyunca ilerlemesini etkiler.
Onkojenin 100'den fazla farklı işlevi varken, bunlar normal bir hücreyi kendi kendine yeten bir kanser hücresine dönüştüren birkaç ana türe ayrılabilir. Birkaç onkojenin, bu alanların birden fazlasında işlev gören proteinler ürettiğine dikkat etmek önemlidir.
Büyüme faktörleri
Onkojenli bazı hücreler, yanıt verdikleri büyüme faktörlerini yaparak (sentezleyerek) kendi kendine yeterli hale gelir. Büyüme faktörlerindeki artış tek başına kansere yol açmaz, ancak mutasyon olasılığını artıran hücrelerin hızlı büyümesine neden olabilir.
Bir örnek, mutasyona uğradığında trombositten türetilmiş büyüme faktörünün (PDGF) aşırı üretimiyle sonuçlanan proto-onkojen SIS'yi içerir. Artmış PDGF, birçok kanserde, özellikle kemik kanserinde (osteosarkom) ve bir tip beyin tümöründe mevcuttur.
Büyüme Faktörü Reseptörleri
Onkogenler, hücrelerin yüzeyindeki (büyüme faktörlerinin bağlandığı) büyüme faktörü reseptörlerini aktive edebilir veya artırabilir.
Bir örnek, göğüs kanseri hücrelerinin yüzeyinde önemli ölçüde artan sayıda HER2 proteini ile sonuçlanan HER2 onkojenini içerir. Göğüs kanserlerinin yaklaşık% 25'inde HER2 reseptörleri, normal göğüs hücrelerinden 40 ila 100 kat daha yüksek sayılarda bulunur. Diğer bir örnek, küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin yaklaşık% 15'inde bulunan epidermal büyüme faktörü reseptörüdür (EGFR).
Sinyal İletim Proteinleri
Diğer onkojenler, sinyalleri hücrenin reseptöründen çekirdeğe iletmede rol oynayan proteinleri etkiler. Bu onkojenlerden ras ailesi, genel olarak kanserlerin yaklaşık% 20'sinde bulunan en yaygın olanıdır (KRAS, HRAS ve NRAS). Melanomda BRAF da bu kategoride yer almaktadır.
Reseptör Olmayan Protein Kinazlar
Reseptör olmayan protein kinazlar da reseptörden çekirdeğe büyüme sinyali taşıyan kaskadda yer alır.
Kronik miyelojenöz lösemide yer alan iyi bilinen bir onkojen, kromozom 9 ve kromozom 22 segmentlerinin translokasyonunun neden olduğu Bcr-Abl genidir (Philadelphia kromozomu). Bu gen tarafından üretilen protein, bir tirozin kinaz sürekli olarak üretildiğinde hücrenin büyümesi ve bölünmesi için sürekli bir sinyalle sonuçlanır.
Transkripsiyon faktörleri
Transkripsiyon faktörleri, hücreler girdiğinde ve hücre döngüsü boyunca nasıl ilerlediklerini düzenleyen proteinlerdir.
Bir örnek, bazı lösemiler ve lenfomalar gibi kanserlerde aşırı derecede aktif olan Myc genidir.
Hücre Döngüsü Kontrol Proteinleri
Hücre döngüsü kontrol proteinleri, hücre döngüsünü birkaç farklı yoldan etkileyebilen onkojen ürünleridir.
Siklin D1 ve siklin E1 gibi bazıları, G1 / S kontrol noktası gibi hücre döngüsünün belirli aşamalarında ilerlemeye çalışır.
Apoptoz Düzenleyicileri
Onkogenler ayrıca apoptozu (programlanmış hücre ölümü) azaltan ve hücrelerin uzun süreli hayatta kalmasına yol açan onkoproteinler üretebilir.
Bir örnek, hücre ölümünü (apoptoz) önleyen hücre zarı ile ilişkili bir protein üreten bir onkojen olan Bcl-2'dir.
Onkojenler ve Kanser Tedavisi
Onkojenler üzerine yapılan araştırmalar, kanser için yeni tedavi seçeneklerinin bazılarında önemli bir rol oynamasının yanı sıra, bazı belirli tedavilerin neden bazı insanlar için de işe yaramadığını anlamıştır.
Kanserler ve Onkojen Bağımlılığı
Kanser hücreleri, hücrenin büyümesindeki bir dizi süreci etkileyebilecek birçok mutasyona sahip olma eğilimindedir, ancak bu onkojenlerin bazıları (mutasyona uğramış veya hasar görmüş proto-onkojenler), kanser hücrelerinin büyümesinde ve hayatta kalmasında diğerlerinden daha büyük bir rol oynar. Örneğin, meme kanseri ile ilişkili birkaç onkojen vardır, ancak kanserin ilerlemesi için gerekli görünen yalnızca birkaçı. Kanserlerin bu belirli onkojenlere olan güvenine şu şekilde atıfta bulunulur: onkojen bağımlılığı.
Araştırmacılar, bu genler tarafından üretilen proteinleri hedef alan ilaçlar tasarlamak için belirli onkojenlere - kanserin atasözü "Aşil topuğu" olan bu güvenden yararlandılar. Örnekler şunları içerir:
- İlaç Gleevec (imatinib) sinyal dönüştürücü abl'yi hedefleyen kronik miyelojenöz lösemi için
- HER2 hedefli tedaviler meme kanserinde HER-2 / neu onkogen bağımlılığı olan hücreleri hedefleyen
- EGFR hedefli tedaviler akciğer kanserinde EGFR onkojen bağımlılığı olan kanserler için
- BRAF inhibitörleri BRAF onkojen bağımlılığı olan melanomlarda
- Vitrakvi (larotrectinib) gibi ilaçlar NTRK füzyon genleri tarafından üretilen proteinleri inhibe eden ve onkogeni içeren bir dizi farklı kanserde etkili olabilen
- Diğer hedefli tedaviler pankreas kanserinde Kras'ı hedefleyen ilaçlar, özofagus kanserinde siklin D1, karaciğer kanserinde siklin E, kolon kanserinde beta-katenin ve daha fazlası dahil
Onkojenler ve İmmünoterapi
Onkojenler tarafından üretilen proteinlerin anlaşılması, araştırmacıların neden bazı kanserli kişilerin immünoterapi ilaçlarına diğerlerinden daha iyi yanıt verebileceğini anlamaya başlamasına yardımcı oldu; örneğin, EGFR mutasyonu içeren akciğer kanseri olan kişilerin neden kontrol noktası inhibitörlerine yanıt verme olasılığının daha düşük olduğunu.
2004 yılında bir araştırmacı, RAS mutasyonlu kanser hücrelerinin, bağışıklık tepkisini baskılamak için çalışan bir sitokin (interlökin-8) ürettiğini buldu. Pankreas kanserlerinin büyük bir yüzdesinde RAS mutasyonları vardır ve onkojen tarafından bağışıklık tepkisinin bastırılmasının, immünoterapi ilaçlarının bu kanserleri tedavi etmede neden nispeten etkisiz olduğunu açıklamaya yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
Bağışıklık sistemini olumsuz etkilediği görülen diğer onkojenler arasında EGFR, beta-katenin, MYC, PTEN ve BCR-ABL bulunur.
Verywell'den Bir Söz
Proto-onkojenler, onkojenler ve tümör baskılayıcı genlerin anlaşılması, araştırmacıların hem kanserin oluşmasına ve ilerlemesine neden olan süreçleri hem de onkojenlerin ürünlerinin belirli etkilerine dayalı kanserleri tedavi etme yöntemlerini anlamalarına yardımcı oluyor. Daha fazla bilgi elde edildikçe, bu keşiflerin yalnızca kanseri tedavi etmek için daha fazla tedaviye yol açması değil, aynı zamanda önleyici tedbirlerin de alınabilmesi için kanserin başladığı süreçleri çözmeye yardımcı olması muhtemeldir.