İçerik
Hiper progresyon (veya hiper progresyon), tedavi başlatıldıktan sonra bir kanserin hızlandırılmış (beklenenden daha hızlı) büyümesini veya ilerlemesini tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Geçmişte diğer tedavilerde nadiren tanık olunsa da, bazı ileri kanserleri tedavi etmek için immünoterapi ilaçlarının eklenmesiyle hiperprogresyon daha yaygın hale geldi.Opdivo (nivolumab) ve Keytruda (pembrolizumab) gibi ilaçlar bazen çok ilerlemiş kanserlerde bile kalıcı bir tepkiye (uzun süreli kontrol) yol açabilir, ancak aynı zamanda tipine bağlı olarak insanların tahmini% 3 ila% 29'unda hiper progresyona neden olabilir. daha düşük hayatta kalma ile ilişkili olabilecek kanser ilerlemesi.
Şu anda hiper progresyon hakkında bildiklerimize, psödoprogresyondan nasıl farklı olduğuna ve immünoterapi ilaçlarında kanserin bu hızlı ilerlemesini geliştirme riski kimin daha fazla olabileceğine bakacağız.
Temel bilgiler
İmmünoterapi ilaçları birçok insan için kanser tedavisinde oyun değiştirici olmuştur. Bazı insanlar bu ilaçlara ("süper yanıt verenler") son derece iyi yanıt vererek, aksi takdirde hızla ölümle sonuçlanacak olan tümörlerde kısmi veya tam iyileşme ile kalıcı bir yanıt (tedavinin kalıcı etkisi) elde ederler.
Bununla birlikte, aynı zamanda, az sayıda insan, beklenenden daha düşük bir hayatta kalma oranına yol açan paradoksal bir etki (kanserlerinin aşırı ilerlemesi) yaşayabilir. Hiperprogresyon ilk olarak 2016 yılında Opdivo (nivolumab) ile ortaya çıkan bir "hastalık patlaması" olarak bildirildi.
Tanım
Şu anda hiper ilerlemenin evrensel olarak kabul edilmiş bir tanımı yoktur. Bu nedenle, kullanılan tanıma göre değişiklik gösterebileceğinden, fenomenin tam sıklığını belirlemek de zordur. Çalışmalarda kullanılan tanımlar şunları içerir:
- 2 aydan kısa tedavi başarısızlığına (TTF) kadar geçen süre
- İmmünoterapi başlatılmadan önce yapılan taramalara kıyasla tümör yükünde% 50'den fazla artış (büyümede artış ve / veya metastazlarda artış)
- Tümör büyüme hızında% 50'den fazla değişiklik
Bir tümörün büyüme hızındaki bir değişiklik belki de en doğrudur (tümör büyüme kinetiği), ancak immünoterapi başlamadan önce büyüme oranına bakmayı ve bunu tedavi başladıktan sonraki büyüme hızı (ilerleme hızı) ile karşılaştırmayı gerektirir. İmmünoterapiden önce diğer tedaviler kullanıldığında (immünoterapi ikinci basamak tedavi olarak veya daha sonra kullanıldığında), bu hesaplamaları yapmak için taramalar yapılabilir, ancak immünoterapi ilaçları ilk sırada kullanıldığında, bir karşılaştırma mümkün olmayabilir.
İmmünoterapi ilaçları başladıktan sonra görünüşte şiddetli ve hızlı bir kanser ilerlemesi görüldüğünde semptomlara bağlı olarak hiperprogresyondan da şüphelenilebilir.
Hiperprogresyon ve Psödoprogresyon
İmmünoterapi başladıktan sonra tümör büyümesinde bir artış görüldüğünde, bunu bazen bu ilaçlarda görülen başka bir fenomenden ayırt etmeye çalışmak önemlidir: sözdeoprogresyon. Psödoprogresyon, immünoterapi başladıktan sonra, boyutta bir azalma görülmeden önce bir tümörün görünen boyutunda (veya metastaz sayısında) ilk artış olarak tanımlanır. Çalışmaya ve tümör tipine bağlı olarak insanların% 0.6 ila% 5.8'inde psödoprogresyon bildirilmiştir.
Hiperprogresyonun Görüldüğü Kanserler ve Tedaviler
Hiperprogresyon en yaygın olarak kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen kişilerde görülür. Bu, PD-1 (programlanmış hücre ölümü), PD-L1 (programlanmış hücre ölüm ligandı) ve CTLA-4 (sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili antijen 4) inhibitörlerini hedefleyen ilaçları içerir. Bu kategorideki ilaç örnekleri şunları içerir:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Bu ilaçlarda hiperprogresyonun kaydedildiği kanserler şunları içerir:
- Kucuk hucreli olmayan akciger kanseri
- Melanom
- Kolon kanseri
- Mesane kanseri
- Baş ve boyun kanserleri (skuamöz hücreli karsinomlar)
- Yumurtalık kanseri
- Lenfomalar
Hiperprogresyonun Sıklığı ve Etkisi
Kontrol noktası inhibitörleri üzerindeki bu hiperprogresyon insidansı, hem kanser tipine hem de ölçüme (hangi tanımın kullanıldığı) göre değişir. Genel olarak, sıklık tahminleri% 2,5 ile% 29,4 arasında değişmektedir.
Yayınlanan bir 2018 çalışması JAMA ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan kişilerde hiperprogresyon insidansına baktı. Bu çalışmada, immünoterapi ile tedavi edilen kişilerin% 13,8'inin hiper progresyon yaşadığı,% 5,1'inin ise tek başına kemoterapi ile tedavi edildiği bulunmuştur. Psödoprogresyon% 4,6 oranında görüldü. Hiper ilerlemenin etkisine gelince, fenomen daha kötü hayatta kalma ile ilişkiliydi; yaşam beklentisi hiperprogresyon yaşayanlarda, yaşamayanlarda 6,2 aya göre sadece 3,8 aydı.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde hiperprogresyon insidansı ile ilgili daha fazla bilgi, Barselona'daki 2019 Dünya Akciğer Kanseri Konferansı'nda sunuldu. Araştırmada araştırmacılar, 2013 ile 2019 yılları arasında bir İtalyan tıp merkezinde bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen kişilere baktılar. En az bir immünoterapi kürü alan kişileri dört kategoriden birine ayırdılar:
- Yanıt verenler (% 22,2)
- En iyi yanıt olarak stabil hastalık (% 26,8)
- En iyi yanıt olarak ilerleme (% 30.4)
- Hiperprogession (% 20.6)
Daha sonra hangi insanların hiper ilerleme yaşayacağını tahmin edebilecek özellikler aradılar. Sonuçlar çoğunlukla tutarsızdı (hastalığın derecesi ve yeri vb. Temelinde tahminlerde bulunamıyorlardı), ancak daha kötü performans durumuna (1'den büyük bir ECOG-PS puanı) sahip kişilerin daha olası olduğu görüldü. hiper ilerleme yaşayın.
Hiperprogresyon Mekanizması
Hiper ilerleme fenomenini açıklamak için birkaç teori öne sürülmüştür, ancak şu anda tam olarak anlaşılmamıştır. Bazı araştırmacılar, kontrol noktası inhibitörlerinin bir immün yanıttan ziyade immün baskılamayı paradoksal olarak tetiklediği bir immün mekanizmanın yanıtın altında yattığını varsaydılar.
Fc reseptörünün (bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunan ve antikorları bağlayan makrofaj adı verilen bir protein) rol oynayabileceği öne sürülmüştür. Hiperprogresyon yaşayan kişilerin tümör örneklerinin daha fazla sayıda tümörle ilişkili makrofajlara sahip olduğu bulunmuştur (makrofajlar, tümörleri çevreleyen alanda veya "tümör mikro ortamında" bulunan bağışıklık sisteminin parçası olan hücrelerdir). Teori, kontrol noktası inhibitörlerinin, makrofajlar üzerindeki bu Fc reseptörüne bağlanarak, bir tümörün büyümesini teşvik edecek şekilde davranmalarına neden olabileceğidir.
Bununla birlikte, kesin mekanizma bilinmemektedir ve araştırmacıların, hem hiper ilerlemenin ne zaman meydana gelebileceğini tahmin etmenin hem de fenomeni önlemenin yollarını bulmanın yollarını incelemesine olanak tanıyacağını umuyoruz.
Risk faktörleri
Ne yazık ki, birkaç potansiyel risk faktörü kaydedilmiş olsa da, şu anda hangi hastaların hiperprogresyon yaşayabileceğini tahmin etmek için basit testler (biyobelirteçler) bulunmamaktadır. Bazı çalışmalar, daha yüksek tümör yüküne (daha büyük tümörler veya daha fazla sayıda metastaz) sahip olan kişilerde hiperprogresyonun daha yaygın olduğunu bulmuştur, ancak diğerlerinde yoktur. Bazıları performans durumu düşük olan kişilerde daha yaygın olduğunu bulmuş, ancak diğerleri olmamıştır. Baş ve boyun kanserlerinde, yaşlılarda (ancak bu diğer çalışmalarda görülmemektedir) ve daha önce radyasyonla tedavi edilen bölgelerde nüks eden kişilerde daha yaygın görünmektedir.
Kontrol noktası inhibitörlerine (PD-L1 seviyeleri gibi) kimin yanıt verme olasılığının daha yüksek olduğunu tahmin etmek için yapılan testler (şu anda) hiper ilerleme ile herhangi bir ilişkiye sahip görünmüyor.
Tümör Hücrelerinde Spesifik Genetik Değişiklikler
Spesifik genetik değişiklikler (mutasyonlar ve yeniden düzenlemeler gibi değişiklikler) taşıyan tümörlere sahip kişiler, hiper ilerleme yaşama riski daha yüksek görünmektedir.
EGFR mutasyonları taşıyan tümörleri olan kişiler, bir çalışmada% 20 olan insidans ile hiper progresyon yaşama olasılığı daha yüksek olabilir. MDM2 amplifikasyonları (% 50) ve MDM4 amplifikasyonları (% 67) olan kişilerde risk önemli ölçüde daha yüksekti. DNMT3A değişiklikleri olan tümörler de riski artırıyor gibi görünmektedir.
EGFR inhibitörleri gibi genomik değişikliklerin test edilmesi şu anda küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, özellikle akciğer adenokarsinomu olan herkes için önerilmektedir, ancak immünoterapi ile tedavi edilen tümörü olan herkes için rutin olarak yapılmamaktadır ve bu nedenle öğrenilecek çok şey vardır. . Yeni nesil dizileme (tümörlerde çok sayıda olası genetik değişikliği tarayan testler) gibi testlerin daha yaygın kullanımı, bunların yanı sıra gelecekte diğer genetik risk faktörlerinin tanımlanmasına yardımcı olabilir.
Teşhis
Hiperprogresyon teşhisi zor olabilir. Kontrol noktası inhibitörleri bazen kalıcı bir yanıta yol açabildiğinden, tanıya atlamamak ve tedaviyi çok çabuk kesmemek önemlidir. Aynı zamanda, hiper ilerleme daha düşük hayatta kalma ile bağlantılı olduğundan, onu olabildiğince çabuk yakalamak önemlidir. Görüntüleme çalışmalarında bir tümör artmış göründüğünde veya bir kişi semptomlarda önemli ölçüde kötüleşme yaşadığında hiperprogresyondan şüphelenilebilir.
Ne Zaman Oluşur?
Hiperprogresyon hızla meydana gelebilir ve bir doz immünoterapi verildikten iki gün sonra belgelenmiştir. Bir 2019 vaka raporu, Keytruda'yı aldıktan iki gün sonra akciğer tümörü boyutunda 40 milimetreden 57 milimetreye yükselen akciğer kanseri hastası olduğunu belirtti.
Biyopsi Bulguları
Hiper progresyon gibi görünen bir tümörün biyopsisi, psödoprogresyonu hiper progresyondan ayırt etmeye yardımcı olabilir, ancak invazivdir. Bu nedenle, klinik yargı en çok tanı koymada kullanılır.
Sıvı biyopsi örnekleri (hücresiz dolaşımdaki tümör DNA'sını aramak için kan testleri) kullanma seçeneği, bu hala tam olarak anlaşılmamış olsa da artırılmıştır. Hücresiz DNA'nın psödoprogresyon ise azalması, hiperprogresyon olması durumunda artması gerektiği öngörülürken, bu soruyu cevaplamak için klinik araştırmalara ihtiyaç vardır.
Semptomlar ve Görüntüleme Çalışmaları
Bir kişinin genel sağlığı ve semptomlarının değerlendirilmesi, hiperprogresyon teşhisi koymada kritik öneme sahiptir.
Görüntüleme testlerinde tümör boyutunda bir artış (ve / veya metastazlarda artış) not edilirse, bunun klinik semptomlarla ilişkilendirilmesi gerekir. Semptomlar kötüleşiyorsa (örneğin, artan ağrı, genel sağlıkta bir düşüş, vb.), İmmünoterapi ilacının derhal kesilmesi gerekebilir. Bununla birlikte, eğer insanlar stabil görünüyorsa veya semptomlar açısından iyileşiyorlarsa, immünoterapiye semptomları ve taramaları izlemek için sık sık ziyaretlerle ihtiyatlı bir şekilde devam edilebilir.
Belirtiler kötüleşiyorsa, görüntüleme testlerinin hemen yapılması gerekecektir. Bir tümörün boyutundaki bir artış, hiper ilerlemeyi gösterebilir. Tarama normal olsa bile, kötüleşmenin diğer nedenleri (immünoterapi ilaçlarının yan etkileri gibi) için değerlendirmenin dikkate alınması gerekecektir.
Kuşkusuz, her insan farklıdır ve immünoterapiye devam etme veya durdurma konusundaki kararlar, bir bireyin özel durumuna bakmayı gerektirecektir.
Ayırıcı tanı
Hem psödoprogresyon hem de interstisyel akciğer hastalığı (immünoterapinin potansiyel bir komplikasyonu) erken dönemde hiperprogresyona benzer görünebilir ve ayırıcı tanıda dikkate alınması gerekir.
Yönetim ve Tedavi
Hiperprogresyondan kuvvetle şüpheleniliyorsa, immünoterapi derhal durdurulmalıdır. Bununla birlikte sonraki adımlar, phemonenon nispeten yeni olduğu için iyi tanımlanmamıştır. Ek olarak, hiperprogresyonun ortaya çıkmasının ardından, birçok insan çok hastadır ve ek tedavileri iyi tolere edemeyebilir. Genel olarak, hücre döngüsünü etkileyen kemoterapi ilaçlarının (Taxol (paklitaksel) gibi) derhal kullanılmasının, ileri tedaviyi tolere edebilenler için bir sonraki adım olabileceği düşünülmektedir.
Prognoz
Daha önce belirtildiği gibi, hiperprogresyon, yalnızca bir tümörün daha hızlı büyümesini değil, aynı zamanda beklenenden daha düşük bir hayatta kalma oranını da içerir (en azından bir çalışmada).
Önleme
Şu anda, immünoterapi ilaçlarında kimin hiperprogresyon geliştireceğini ve bu nedenle, bu ilaçların kullanımının ne zaman sorgulanacağını tahmin etmek zor. Riski azaltmanın başka yolları olup olmadığı da bilinmemektedir. EGFR mutasyonları olan kişilerde artan hiper progresyon oranıyla ilgili bazı endişeler vardır, ancak çoğu araştırmacı bunun ilaçlardan tamamen kaçınmak için bir neden olduğuna inanmıyor. Aksine, bu ilaçların kullanımının kalıcı bir yanıtla sonuçlanabileceği (ve yaşam beklentisini artırabileceği) olasılığı hala dikkate alınmalıdır.
Verywell'den Bir Söz
Hiper progresyon, kanser için immünoterapi ilaçlarının yaygın bir şekilde benimsenmesiyle daha fazla endişe verici hale gelen zorlu bir olaydır. Bir yandan, aşırı ilerleme kritik düzeyde ortaya çıkarsa, kontrol noktası inhibitörlerini derhal durdurmak, çünkü durum hayatta kalmayı azaltabilir, ancak meşhur bebeği banyo suyuyla birlikte atmamak önemlidir; hiperprogresyon yerine sözde ilerlemeyse, ilacın kesilmesi, potansiyel olarak hayat kurtarıcı bir tedavinin kesilmesine neden olabilir.
Şu anda hiper ilerlemeyi psödoprogresyondan veya immünoterapi ilaçlarının diğer yan etkilerinden ayırt edebilecek basit bir tanısal test olmadığından, dikkatli ve bireysel klinik yargıya ihtiyaç vardır.
Daha büyük risk altında olabilecek kişilerde immünoterapi ilaçlarının kullanılıp kullanılmayacağına karar verirken aynı klinik yargıya ihtiyaç vardır; EGFR mutasyonları veya MDM2 / MDM4 değişiklikleri olan tümörler gibi. Bu değişiklikleri barındıran kişilerde hiper progresyon insidansının ve kalıcı yanıtların görülme sıklığının daha iyi anlaşılması, bunu daha net hale getirebilir.
Yakın gelecekte muhtemelen çok daha fazlasını bileceğiz. Sıvı biyopsilerin yanı sıra hiperprogresyon sırasında alınan tümör biyopsilerinin değerlendirilmesi, araştırmacıların altta yatan mekanizmayı daha iyi anlamalarına yardımcı olacaktır. Daha fazla araştırmanın, doktorların kanser tedavisinin bu ciddi komplikasyonunu kimin geliştirip geliştiremeyeceğini daha iyi tahmin etmelerine yardımcı olacağını umuyoruz. Ayrıca hiper ilerlemeye karşı koyan ilaçların (MDM2 inhibitörleri gibi) gelecekte bir seçenek olabileceği düşünülmektedir.