İçerik
Kanserin psödoprogresyonu veya aslında iyileştiğinde kanserin bariz şekilde kötüleşmesi, kanser tedavisinde nispeten yeni bir kavramdır. Bir tür beyin kanseri haricinde, kontrol noktası inhibitörleri gibi immünoterapi ilaçlarının piyasaya sürülmesine kadar, görüntüleme çalışmalarında tümörlerin başlangıçta boyutunun arttığını görmek nispeten yaygın hale gelmedi, sadece boyutta (veya metastaz sayısında azalma) ) daha sonra.Sözde ilerlemenin anlaşılması ve uygun şekilde yönetilmesi önemlidir, çünkü gerçek ilerlemeden ayırt edilmesi gerekir. Gerçek ilerleme ile, devam eden kontrol noktası inhibitörleri etkili olmayan bir tedaviye devam ediyor olacaktır. Ancak psödoprogresyonlu kontrol noktası inhibitörlerinin devam etmesi önemlidir, çünkü tümörler sonunda bu ilaçlara bazen dramatik ve kalıcı yanıtlarla (kanserde kalıcı iyileşme) yanıt verecektir.
Genel Bakış
İmmünoterapi ilaçlarının piyasaya sürülmesi, kanser tedavisinde ezber bozan bir unsur olmuştur, ancak önceki tedavi seçenekleriyle birlikte görülmeyen (en azından sıklıkla olmayan) kavramları beraberinde getirmiştir. Bunlardan bazıları şunları içerir:
- Dayanıklı yanıtlar: "Kalıcı yanıt", uzun süreli tedaviye yanıtı ifade eden bir terimdir. Çok ilerlemiş kanserli bazı insanlar (ancak yine de bir azınlık), tümörlerinin iyi kontrol altına alındığını ve bazen geri dönüş kanıtı olmaksızın tamamen kaybolduğunu görmüştür. Ve kontrol noktası inhibitörleri ile, kemoterapi gibi tedavilerin aksine, tedavi, ilaç kesildikten sonra bile çalışmaya devam edebilir. Hatta bu ilaçlarla tedavi edilen bazı kişilerin 4. evre kanserlerinden tedavi edilebileceği söylendi. Bu şaşırtıcı değil; Nadiren kendiliğinden kanser remisyon vakaları olmuştur ve mekanizma, immünoterapi ilaçlarına benzer görünmektedir.
- Hiper ilerleme: İnsanların küçük bir yüzdesinde, kontrol noktası inhibitörleri almak kanserlerinin çok hızlı büyümesine neden oldu - kanser kendi hızında ilerlemiş olsaydı beklenenden daha hızlıydı.
- Sözde ilerleme: Bir kanserin psödoprogresyonu, bir tümörün boyutunda bir artış veya görüntüleme testlerinde metastaz sayısında bir artış anlamına gelir, yani değil kanserin büyümesi veya yayılması nedeniyle.
Ne yazık ki, bu ilaçlara kimin en iyi yanıt vereceğini tahmin etmeye yardımcı olabilecek testler olsa da, şu anda kimin hiper progresyon veya psödoprogresyon geliştirebileceğini tahmin etmenin herhangi bir nesnel yolu yoktur.
Pseudoprogression Tanımları
Sözde ilerlemenin evrensel olarak kabul edilmiş bir tanımı yoktur ve kesin tanım çalışmalar arasında değişiklik gösterir.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan kişilere bakan bir 2019 çalışmasında, RECIST tanımlı bir ilerlemeden sonra Katı Tümörlerde Yanıt Kriterleri (RECIST) tanımlı bir yanıt meydana gelirse, hedeflenen lezyonların en büyük çapında bir azalma ile psödoprogresyon teşhisi konmuştur. İlerlemenin belirlenmesinden itibaren en az% 30 (başlangıçtan değil).
Metastatik melanomlu kişilerde 2018 yılında yapılan bir çalışmada, psödoprogresyon, 12. haftada görüntülemede tümör yükünde% 25 veya daha fazla artış olarak tanımlandı ve daha sonraki görüntüleme çalışmalarında ilerleyici hastalık olarak onaylanmadı.
Mekanizma
Birden fazla mekanizma nedeniyle psödoprogresyon oluşabilir:
Bağışıklık Sızması
Psödoprogresyonun genellikle immünoterapi ilaçlarına yanıt olarak bir tümöre sızan ve onu çevreleyen immün hücrelerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bir tümörün boyutu, görüntüleme testlerinde boyut olarak artmış gibi görünse de, görünen artış, görüntüleme testlerinin her iki tümörü de saptaması olabilir. ve çevreleyen bağışıklık hücreleri. Psödoprogresyon sırasında alınan biyopsi örneklerinde, tümörün gerçek boyutu gerçekten önemli ölçüde azalmış olabilir.
Pseudoprogresyon ile görüntülemede yeni metastazlar görüldüğünde, küçük metastazların (mikrometastazlar) immünoterapi başlamadan önce zaten mevcut olduğu, ancak çevredeki immün hücreler nedeniyle artık görüntüleme çalışmalarında görülebilecek kadar büyük olduğu düşünülüyor.
Bu kavram kafa karıştırıcı olsa da, geçmişte bağışıklık hücrelerinin farklı bir ortamda nasıl "kitle" oluşturabileceğini gördük. Genellikle viral enfeksiyonlar veya strep boğaz ile birlikte bulunan genişlemiş lenf düğümleri veya "şişmiş bezler", düğümlerde bağışıklık hücrelerinin birikmesi ile ilgilidir.
Tümörler hakkında yeni bir şekilde düşünmemizi gerektirdiğinden, sözde-ilerleme kavramını anlamak zor olabilir. Geçmişte kanserle ilgili çoğu tartışma sadece tümöre odaklanıyordu. Şu anda öğreniyoruz ki, tümör mikro ortamı- bir tümörü çevreleyen alandaki "normal" hücreler, hem tümör büyümesinde hem de tedaviye yanıtta çok önemli bir rol oynar. En azından bazı vakalarda psödoprogresyon ile görülen bulgulardan muhtemelen sorumlu olan bu tümör mikro ortamıdır.
Gecikmiş cevap
İmmünoterapi ilaçlarının (kontrol noktası inhibitörleri) diğer kanser tedavilerine kıyasla nasıl çalıştığını anlamak, bu ilaçlara verilen yanıta bakarken de yararlıdır. Kemoterapi ve radyasyon gibi tedaviler kanser hücrelerinin tedavi ile neredeyse anında ölümüne neden olur ve hızlı bir şekilde yanıt görülebilir. Kontrol noktası inhibitörleri, esasen vücudun kendi bağışıklık sistemindeki frenleri kaldırarak çalıştığından, bu tedavilerin işe yaraması daha uzun sürebilir. Bağışıklık hücreleri kanser hücrelerini tanıdıktan sonra, çoğalmalı ve kanser hücrelerinin ölümüne neden olmadan önce bir tümöre sızmak için seyahat etmelidirler. Bu süre zarfında, ilaca yanıt vermeden önce tümör büyümeye devam edebilir (gecikmiş yanıt).
Kontrol Noktası İnhibitörleri ve Psödoprogresyon
İmmünoterapiye bağlı psödoprogresyon ilk olarak kontrol noktası inhibitörü Yervoy (ipilimumab) ile tedavi edilen metastatik melanomlu kişilerde görülmüştür. O zamandan beri, fenomen bu kategorideki diğer ilaçlarda da görüldü. Kontrol noktası inhibitörlerinin şu anda kanser tedavisi için FDA tarafından onaylanmış üç alt kategorisi vardır (farklı endikasyonlarla olsa da).
PD-1 İnhibitörleri:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
PD-L1 İnhibitörleri:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
CTLA-4 İnhibitörü:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoma (Beyin Kanseri) ve Psödoprogresyon
Bu makale kontrol noktası inhibitörleri ve psödoprogresyona odaklanırken, bir süredir glioblastoma (bir tür beyin kanseri) ve hatta daha yeni tedavilerle görülmüştür. Kemoterapi ilacı Temodor (temozolomid) ve radyasyon kombinasyonu ile tedavi edilen glioblastoma hastalarında yüksek bir psödoprogresyon insidansı vardır. Bu, sahte ilerlemeyi gerçek ilerlemeden ayırt etmek için perfüzyon MRI gibi testlerin kullanılabilmesi açısından aşağıda tartışılan sözde ilerlemeden farklıdır.
Hedefli Tedaviler ve Sözde İlerleme
Tirozin kinaz inhibitörleri olarak bilinen hedefe yönelik tedavi ilaçları ile tümörlerin boyutunda bir artış ve ardından stabilizasyon da görülmüştür. Aslında, görüntüleme çalışmalarında kanser ilerliyor gibi görünse bile bu ilaçların bazen devam etmesinin nedeni budur. Kemoterapiler, genellikle kanser hastalarına, çoğunlukla kanser hücrelerini öldürmek, ancak kaçınılmaz olarak bazı normal hücreleri de öldürmek amacıyla verilen hücre öldürücü ilaçlardır. Hedefe yönelik tedaviler, kanser hücresindeki belirli bir proteini -genellikle bir mutasyondan kaynaklanan- vurmak ve bu nedenle kötü hücreleri daha yönlendirilmiş bir şekilde öldürmek için tasarlandıkları için daha spesifiktir. Son olarak, immünoterapi, vücudun kendi savunma hücrelerini kanserle savaşmak için serbest bırakır, çoğu durumda daha spesifik bir şekilde.
Psödoprogresyon Belgelenmiş Kanserler
Psödoprogresyon, kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen bir dizi farklı kanserde görülmüştür:
- Melanom
- Kucuk hucreli olmayan akciger kanseri
- Hodgkin lenfoma
- Mesane kanseri (ürotelyal karsinom)
- Böbrek kanseri (renal hücreli karsinom)
İnsidans
Sözde ilerlemenin insidansını tanımlamak biraz zordur çünkü evrensel olarak kabul edilmiş bir tanım yoktur ve çalışmalar arasında ölçümler farklılık gösterir. Görülme sıklığı ayrıca farklı kanser türleri arasında değişiyor gibi görünmektedir.Daha kesin olan ise, bu ilaçlar daha yaygın olarak kullanıldıkça hem sözde ilerlemenin ortaya çıkması hem de fenomeni anlamamızın artması muhtemeldir.
Melanom
İmmünoterapide psödoprogresyon insidansı, çalışmaya bağlı olarak% 4 ila% 10 arasında değişen oranlarla melanom için en yüksek görünmektedir.
Akciğer kanseri
Yayınlanan büyük bir 2019 çalışması Torasik Onkoloji Dergisi Gelişmiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisi gören kişilerde Opdivo'ya (nivolumab) verilen yanıtlara baktı. Çalışmada, insanların% 20'si ilaca yanıt verirken,% 53'ü ilerleme yaşadı. Yalancı ilerleme oranı% 3 idi ve en sık 3 ayda görülen bir yanıtla erken (1 ay) erken dönemde görüldü.
Yayınlanan farklı bir 2018 çalışması JAMA Onkoloji insidansı% 4,7 olarak bulmuştur.
Diğer kanserler
Psödoprogresyon, Böbrek kanseri (renal hücreli karsinom) ve Mesane kanserinde (ürotelyal karsinom) nadiren kaydedilmiştir. İlk immünoterapi ilacı 2019'da meme kanseri için onaylandığından, bu diğer kanserlerdeki gerçek insidansın ne olduğu bir süredir bilinmeyecek.
Ne Zaman Oluşur?
Psödoprogresyon en çok immünoterapi tedavisinin başlangıcından sonraki ilk haftalarda görülür, ancak tedavinin başlamasından 12 hafta sonra görülmüştür. Görüntüleme testlerine ortalama yanıt süresi (tümör taramalarda küçülmeye başladığında) 6 aydır.
Teşhis
İmmünoterapiye başlamadan önce, sözde ilerlemenin meydana gelip gelmeyeceğini bilmek zordur. Bu ilaçlara kimin yanıt verebileceğini tahmin etmede bir miktar değeri olan testler olsa da (PD-L1 seviyeleri (ekspresyon), tümör mutasyon yükü, tümör infiltre lenfositler, vb.), Bu testler varlığıyla ilişkilendirilmemiştir. bugüne kadar sözde ilerlemenin olmaması.
Bu nedenle, genellikle bir taramada tümör boyutunda bir artış görülene kadar, yalancı ilerleme tanısından şüphelenilebilir. O zaman, sahte ilerlemeyi tümörün gerçek ilerlemesinden ayırt etmeye çalışmak önemli hale gelir; Geliştirilen bağışıklık ile ilgili yanıt kriterlerinin geliştirilmesine rağmen hala zorlu bir süreç.
Görüntüleme Testleri
PET taramalarının "yapısal" bir test (CT veya MRI gibi) yerine "fonksiyonel bir test" olduğu (bir tümörün metabolik aktivitesini tespit ettikleri) için, PET taramalarının sahte ilerlemeyi gerçek ilerlemeden ayırt etmeye yardımcı olabileceği düşünülmüştür. Ne yazık ki, bağışıklık hücrelerinin bir tümörün içine ve çevresine sızması, metabolik aktivitenin artmasına neden olabilir ve PET tarama sonuçları bir tümörün gerçek ilerlemesini taklit edebilir.
Bazı durumlarda, görüntüleme testlerindeki değişiklikler gerçek bir ilerlemenin daha olası olduğunu gösterebilir. Daha önce metastazların bulunmadığı organlarda (örneğin beyinde, kemiklerde veya diğer organlarda) yeni metastazlar, bir değişikliğin gerçek ilerlemeyi temsil etme olasılığını artırır. Bununla birlikte, küçük metastazların ortaya çıkması, tedaviye başlamadan önce mevcut olan, ancak yine de mevcut görüntüleme testleriyle tespit edilemeyecek kadar küçük olan bir metastaz bölgesi etrafında toplanan bağışıklık hücrelerinden kaynaklanıyor olabilir.
Doku Biyopsisi Sonuçları
Psödoprogresyon sırasında alınan bir tümörün biyopsisi, tümöre lenfositlerin infiltrasyonunu gösterebilir. Bununla birlikte, biyopsiler invazivdir ve bazen tümörün konumuna bağlı olarak yapılması çok zordur.
Klinik Belirtiler
Yalancı ilerleme ile gerçek ilerleme arasında ayrım yapmaya çalışırken çok önemli bir değişken hastanın semptomlarıdır. Bir kişinin, bir tümörün boyutunda bir artış gösteren ancak stabil veya iyileşen görüntüleme testleri varsa, sözdeoprogresyon olma olasılığı daha yüksektir. Aksine, bir tümör artıyorsa ve bir kişi kötüleşen semptomlara, yeni semptomlara veya sağlıkta genel bir düşüşe sahipse, gerçek bir ilerleme olma olasılığı daha yüksektir.
Sözde ilerlemenin doğrulanması
Sözde ilerlemeden şüpheleniliyorsa, genellikle takip taramaları yapılır, ancak bu taramaların sıklığı hakkında genel kurallar yoktur. Bazı doktorlar dört hafta veya sekiz hafta içinde bir tarama önermektedir, ancak tümör yükündeki bir artışın sözde ilerlemeden mi yoksa gerçek ilerlemeden mi kaynaklandığı bilinmeden önce bundan daha uzun olabilir.
Dolaşımdaki Tümör DNA (ctDNA)
Gelecekte, kan örneklerinde (sıvı biyopsi örnekleri) saptanan dolaşımdaki tümör DNA'sı, en azından bazı kanserlerde, psödoprogresyonu gerçek ilerlemeden ayırt etmede yardımcı olabilir.
Yayınlanan bir 2018 çalışması JAMA Onkoloji ctDNA'nın ölçülmesinin, kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen metastatik melanomlu kişilerde psödoprogresyonu gerçek progresyondan güvenilir bir şekilde ayırt edebileceğini buldu. Psödoprogresyon ile, dolaşımdaki tümör DNA'sının (kan dolaşımındaki tümörden DNA parçaları) azalması beklenirken, gerçek ilerlemede artması beklenirdi (eğer tümör gerçekten büyüyor ve kötüleşiyorsa). Çalışma, ctDNA'nın çok hassas olduğunu (% 90), gerçek ilerleme gösteren çok az insanın olumlu bir ctDNA profiline sahip olduğunu buldu. Benzer şekilde, ctDNA'nın çok hassas olduğu (% 100) bulunmuştur, çünkü psödoprogresyonu olan tüm insanlar olumlu bir ctDNA profiline sahiptir.
CtDNA'nın ölçülmesi, yalnızca tanımlanabilen tümör mutasyonlarına sahip olanlar (melanomluların% 70'i) için geçerliydi ve muhtemelen (şu anda, zaten) tümörü olmayan kişilerde psödoprogresyonu değerlendirmek için iyi bir yöntem değildir. tanımlanabilir mutasyonlara sahip.
Ayırıcı tanı
Görüntüleme çalışmalarında ilerleme görülürse, bunun gerçek bir ilerleme, hiper ilerleme, immünoterapi ilacının bir yan etkisi veya psödoprogresyondan mı kaynaklandığını ayırt etmeye çalışmak önemlidir. Şu anda, bu ayrımların yapılmasına yardımcı olacak bir kan testi veya görüntüleme filmleri üzerinde işaret yok. Psödoprogresyonun ayırıcı tanısı şunları içerir:
- Gerçek ilerleme: Gerçek bir ilerleme, bir tümörün immünoterapi kullanılmasına rağmen büyümeye devam ettiği ve herhangi bir tedavi verilmediği takdirde beklenene benzer bir büyüme olduğu anlamına gelir.
- Hiper ilerleme: Kontrol noktası inhibitörleri verilen az sayıda insanda bir tümör büyüyebilir Daha hızlı tedavi yapılmazsa beklenenden daha fazla. Hiper progresyonun evrensel olarak kabul edilmiş bir tanımı yoktur, ancak çalışmalarda kullanılan önlemler arasında iki aydan daha kısa bir tedavi başarısızlığı süresi, tedavi öncesine kıyasla tümör yükünde en az% 50 artış veya daha fazla yer alır. iki kattan daha fazla hız veya ilerleme hızı.
- İnterstisyel akciğer hastalığı: İmmünoterapi bazen interstisyel akciğer hastalığına ve olumsuz bir etkiye neden olabilir. Bulguların büyümekte olan bir akciğer tümöründen (veya akciğer metastazlarından) ayırt edilmesi ilk başta zor olabilir.
Karar verme
Olası sözde ilerlemeye nasıl yaklaşılacağına dair belirli kılavuzlar yoktur, ancak bunun yerine görüntüleme, klinik semptomlar ve diğer bulgulardaki değişikliklerin her kişi için tartılması gerekir. Geçmişte tedaviye anında yanıt verilmemesi çoğu zaman bir tedavinin etkisiz olduğu sonucuna varılmasına neden olurken, immünoterapi ilaçlarında etkili olabilecek bir tedaviyi durdurmamak önemlidir; bazen daha önce ilerlemiş kanser tedavisinde nadiren görülen yanıtlarla.
Yönetim / Tedavi
Görüntüleme çalışmalarında boyut olarak arttığı görülen bir tümörün (veya metastazların) yönetimi, dikkatli klinik muhakemeye bağlıdır ve her kişi için kişiselleştirilmesi gerekir.
Psödoprogresyondan şüpheleniliyorsa ancak hasta stabil ise, immünoterapi genellikle devam ettirilir ancak dikkatli takip görüntüleme testleri ile. Şu anda belirlenmiş bir protokol yok, ancak birçok doktor taramaları dört ila sekiz hafta arasında kontrol edecek. Bununla birlikte, bazı durumlarda, sözdeoprogresyon ile 12 hafta kadar uzun bir süredir tedaviye bir yanıt görülmemiştir.
Prognoz
Sözde ilerlemeye sahip kişiler kesinlikle gerçek ilerlemeye sahip olanlardan daha iyi performans gösterir, ancak birçok insan bu ilaçlara hemen yanıt verenlerle karşılaştırıldığında sözde ilerlemesine sahip olanların sonuçlarını merak eder. Genel olarak, sözde ilerlemesine sahip kişiler, sözde ilerlemeyenlere benzer sonuçlara sahip olma eğilimindedir.
Melanom, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen meme kanseri dahil olmak üzere farklı gelişmiş kanserleri olan insanlara bakan 2016 tarihli bir çalışma, sözde ilerlemenin nispeten yaygın olmadığını, ancak insanların daha fazla hayatta kalma olasılığının yüksek olduğunu gösterdi. bir yıl.
Başa Çıkma
Akciğer kanseri ve melanom gibi ilerlemiş kanserlerin tedavileri son yıllarda büyük ölçüde iyileşirken, beraberinde bekleme kaygısını da getirmiştir. Çoğu zaman, bu kanserler için ilk testler, iki ila dört hafta boyunca sonuç vermeyebilecek yeni nesil dizileme ve testleri içerir. Bu bekleme süresi, uzun da olsa, hastalığın uygun şekilde tedavi edilebilmesi için önemlidir. Örneğin, tümörlerinde gen mutasyonlarına ve diğer genomik değişikliklere sahip küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan kişilere genellikle hedefe yönelik tedavilerle daha iyi hizmet verilir ve immünoterapi yarardan çok zarara neden olabilir.
Farklı bir şekilde, taramada tümör boyutundaki bir artışın sahte ilerleme olup olmadığını görmek için beklemek, insanlar aldıkları tedavinin herhangi bir şey yapıp yapmadığını merak ettikleri için kalp kırıcı olabilir. Tarama sonuçlarını beklemeyle ilgili endişeye zaten aşina olan (tarama endişesi), bu zor olabilir.
Kaygının basit bir çözümü yoktur, ancak başkalarıyla, özellikle de benzer bir bekleme oyunuyla karşılaşmış olanlar ile bağlantı kurmak paha biçilemez olabilir. Bazı kişilerin kendi topluluklarında destek grupları olabilir, ancak çevrimiçi kanser destek toplulukları, insanların 7 gün 24 saat çok benzer bir yolculukla karşı karşıya kalan başkalarıyla iletişim kurmasına izin verir.
Arkadaşlarınız ve aileniz için de endişe yoğun olabilir ve kendinizi sevdiklerinizi beklemenin neden önemli olduğu konusunda eğitmeye çalışırken bulabilirsiniz. Umuyoruz ki, bu yeni tedaviler halk tarafından daha iyi bilinir hale geldikçe, tarihi görüş - tedaviye hemen başlanmalı ve bir tedavi hemen işe yaramıyorsa durdurulmalıdır - bunun neden şimdi değiştiğine dair bir anlayışla değiştirilecektir.