İçerik
- HIV Aşı Geliştirmeyi Nasıl Engelliyor?
- Aşmanın Önündeki Engeller
- Geniş Açıdan Nötralize Edici Antikorları Uyarmak
- Bağışıklık Bütünlüğünü Geri Yükleme
- Gizli HIV'i Tekmelemek ve Öldürmek
Bazı açılardan, geçerli bir aşı adayı görmediğimiz düşünüldüğünde, bu adil bir değerlendirmedir. Öte yandan, bilim adamları, son yıllarda çok büyük adımlar atarak, HIV enfeksiyonunun karmaşık dinamikleri ve vücudun bu tür enfeksiyonlara tepkisi hakkında daha fazla bilgi sahibi oldular. Bu ilerlemeler o kadar heyecan verici ki, bazıları önümüzdeki 15 yıl içinde bir aşının mümkün olabileceğine inanıyor (aralarında Nobel Ödülü sahibi ve HIV ortak keşfi Françoise Barré-Sinoussi).
Böyle bir aşının uygun maliyetli, güvenli ve uygulanması ve dünya çapında bir nüfusa dağıtılması kolay olup olmayacağı henüz belli değil. Ancak kesin olarak bildiğimiz şey, böyle bir adayın kavram kanıtlama aşamasının ötesine geçmesi durumunda bir dizi kilit engelin çözülmesi gerekeceğidir.
HIV Aşı Geliştirmeyi Nasıl Engelliyor?
En temel bakış açısından, bir HIV aşısı geliştirme çabaları, virüsün kendisinin genetik çeşitliliği tarafından engellenmiştir. HIV'in replikasyon döngüsü sadece hızlı olmakla kalmaz (24 saatten biraz fazla), aynı zamanda virüs insandan insana geçerken kendisinin mutasyona uğramış kopyalarını yeni suşlara dönüştüren mutasyona uğramış kopyaları çalkalayarak sık sık hatalara eğilimlidir. 60'tan fazla baskın suşun yanı sıra çok sayıda rekombinant suşu ortadan kaldırabilen tek bir aşı geliştirmek - ve küresel düzeyde - geleneksel aşılar yalnızca sınırlı sayıda viral suşa karşı koruma sağlayabildiğinde daha da zorlaşır.
İkincisi, HIV ile savaşmak bağışıklık sisteminden sağlam bir yanıt gerektirir ve bu da yine sistemlerin başarısız olduğu yerde. Geleneksel olarak, CD4 T hücreleri adı verilen özel beyaz kan hücreleri, enfeksiyon bölgesine öldürücü hücrelere sinyal göndererek yanıtı başlatır. İronik olarak, bunlar HIV'in enfeksiyon için hedeflediği hücrelerdir. Bunu yaparak HIV, CD4 popülasyonu sistematik olarak tükendiğinden, vücudun kendini savunma yeteneğini engelliyor ve sonuçta bağışıklık yorgunluğu adı verilen savunmaların bozulmasıyla sonuçlanıyor.
Son olarak, HIV'in yok edilmesi, virüsün vücudun bağışıklık savunmalarından saklanma yeteneği tarafından engellenir. Enfeksiyondan kısa bir süre sonra, diğer HIV kan dolaşımında serbestçe dolaşırken, bir virüs alt kümesi (provirüs olarak adlandırılır) kendini gizli hücre sığınaklarına (gizli rezervuarlar olarak adlandırılır) gömer. Bu hücrelerin içine girdikten sonra, HIV tespit edilmekten korunur.
Gizli HIV, konakçı hücreyi enfekte etmek ve öldürmek yerine, genetik materyali bozulmadan konakçı ile birlikte bölünür. Bu, serbest dolaşımdaki HIV öldürülse bile, "gizli" HIV'in reaktif olma ve yeniden enfeksiyon başlatma potansiyeline sahip olduğu anlamına gelir.
Aşmanın Önündeki Engeller
Son yıllarda, bu engellerin üstesinden gelmenin çok yönlü bir strateji gerektireceği ve tek bir yaklaşımın, sterilize edici bir aşı geliştirmek için gereken hedeflere ulaşma olasılığının düşük olacağı anlaşılmıştır.
Bu stratejinin ana bileşenleri, bu nedenle, şunları ele almalıdır:
- Çok sayıda genetik HIV suşunu etkisiz hale getirmenin yolları
- Koruma için gerekli olan uygun bağışıklık tepkisini tetiklemenin yolları
- Bağışıklık sistemlerinin bütünlüğünü korumanın yolları
- Gizli virüsleri temizlemenin ve öldürmenin yolları
Bu önerilen stratejilerin birçoğunda çeşitli etkinlik ve başarı düzeyleri ile ilerleme kaydedilmektedir ve kabaca aşağıdaki gibi tanımlanabilir:
Geniş Açıdan Nötralize Edici Antikorları Uyarmak
HIV ile yaşayan insanlar arasında, HIV'e karşı doğal bir dirence sahip gibi görünen, elit kontrolörler (EC'ler) olarak bilinen bir grup birey vardır. Son yıllarda bilim adamları, bu doğal, koruyucu yanıtı sağladığına inandıkları spesifik genetik mutasyonları tanımlamaya başladılar. Bunların arasında, geniş ölçüde nötralize edici antikorlar (veya bNAblar) olarak bilinen özel savunma proteinlerinin bir alt kümesi vardır.
Antikorlar, vücudu belirli bir hastalığa neden olan maddeye (patojen) karşı korur. Çoğu, genel olarak nötralize edici olmayan antikorlardır, yani yalnızca bir veya birkaç patojen türünü öldürürler.
Yakın zamanda keşfedilen bazı bNAb'ler, geniş bir yelpazedeki HIV varyantlarını (bazı durumlarda yüzde 95'e kadar) öldürme yeteneğine sahiptir, bu nedenle virüsün bulaşma ve yayılma kabiliyetini sınırlar.
Bugüne kadar, bilim adamları, koruyucu olarak kabul edilebilecek seviyelere bir bNAb tepkisi indüklemek için etkili bir yol bulamamışlardır ve böyle bir tepkinin gelişmesi muhtemelen aylar hatta yıllar alacaktır. Meseleleri daha da karmaşık hale getiren şey, bu bNAb'ların uyarılmasının zararlı olup olmayacağını henüz bilmediğimiz gerçeğidir - vücudun kendi hücrelerine karşı hareket edip edemeyeceklerini ve herhangi bir fayda tedavisini etkisiz hale getirip getiremeyeceklerini.
Bununla birlikte, HIV enfeksiyonu olan kişilere bNAb'ların doğrudan aşılanmasına çok fazla odaklanılıyor. 3BNC117 olarak bilinen böyle bir bNAb, sadece yeni hücrelerin enfeksiyonunu bloke etmekle kalmaz, aynı zamanda HIV ile enfekte olmuş hücreleri de temizler. Böyle bir yaklaşım, bir gün virüsle zaten enfekte olmuş kişiler için tedaviye alternatif veya tamamlayıcı bir yaklaşıma izin verebilir.
Bağışıklık Bütünlüğünü Geri Yükleme
Bilim adamları, bnAb'lerin üretimini etkili bir şekilde indükleyebilseler bile, muhtemelen sağlam bir bağışıklık tepkisi gerektirecektir. Bu, HIV'in kendisinin "yardımcı" CD4 T hücrelerini aktif olarak öldürerek bağışıklık kaybına neden olduğu için büyük bir zorluk olarak kabul edilir.
Dahası, vücudun, "öldürücü" denilen CD8 T hücreleri ile HIV ile savaşma yeteneği, vücut bağışıklık yorgunluğu olarak bilinen duruma maruz kaldıkça, zamanla yavaş yavaş azalır. Kronik enfeksiyon sırasında bağışıklık sistemi, aşırı uyarılmamasını (otoimmün hastalığa neden olur) veya yetersiz uyarılmamasını (patojenlerin engellenmeden yayılmasına izin verir) sağlamak için sürekli olarak kendini düzenler.
Özellikle uzun süreli HIV enfeksiyonu sırasında, yetersiz aktivasyon, CD4 hücrelerinin aşamalı olarak silinmesi ve vücudun patojeni (kanserli hastalardakine benzer bir durum) daha az tanımlamasıyla sonuçlanabilir. Bu gerçekleştiğinde, bağışıklık sistemi istemeden uygun bir tepkiye "frenler" uygulayarak, kendisini savunmak için gittikçe daha az yetenekli hale getirir.
Emory Üniversitesi'ndeki bilim adamları, adı verilen klonlanmış antikorların kullanımını keşfetmeye başladılar. ipilimumab"frenleri serbest bırakabilen" ve CD8 T hücre üretimini yeniden canlandırabilen.
Şu anda primat denemelerinde bulunan daha coşkulu araştırma parçalarından biri, SIV'in hastalığa neden olmayan parçalarının (HIV'in primat versiyonu) içine sokulduğu CMV adı verilen yaygın bir herpes virüsünün engelli "kabuğunun" kullanılmasını içerir. . Denekler, genetik olarak değiştirilmiş CMV ile aşılandığında, vücut "sahte" enfeksiyona, SIV olduğuna inandıkları şeyle savaşmak için CD8 T-hücresi üretimini hızlandırarak yanıt verdi.
CMV modelini özellikle çekici kılan şey, herpes virüsünün vücuttan tıpkı bir soğuk virüs gibi elimine edilmemesi, çoğalmaya devam etmesidir. Bunun uzun vadeli bağışıklık koruması sağlayıp sağlamadığı henüz belirlenmemiştir, ancak zorlayıcı bir kavram kanıtı sağlar.
Gizli HIV'i Tekmelemek ve Öldürmek
Bir HIV aşısı geliştirmenin önündeki en büyük engellerden biri, virüsün bağışıklık tespitinden kaçmak için gizli rezervuarlar oluşturabilme hızıdır. Anal seksin bulaştığı bölgeden lenf düğümlerine hızla hareket eden anal seks geçişinde dört saat gibi kısa bir sürede - diğer cinsel veya cinsel olmayan bulaşma türlerinde dört güne kadar olabileceğine inanılmaktadır.
Bugüne kadar, bu rezervuarların ne kadar geniş veya büyük olabileceğinden tam olarak emin değiliz, ne de enfeksiyondan temizlendiğine inanılanlarda viral geri tepmeye (yani virüsün dönüşüne) neden olma potansiyelleri.
Araştırmanın en saldırgan yönlerinden bazıları, gizli HIV'i gizlenmekten "atabilen" uyarıcı ajanları kullanan ve böylece yeni maruz kalan virüsü "öldüren" ikincil bir ajan veya stratejiye izin veren "tekme öldürme" stratejisini içerir.
Bu bağlamda, bilim adamları, geleneksel olarak epilepsi ve duygudurum bozukluklarını tedavi etmek için kullanılan HDAC inhibitörleri adı verilen ilaçları kullanarak bazı başarılar elde ettiler. Çalışmalar, yeni HDAC ilaçlarının uykuda olan bir virüsü "uyandırabildiğini" gösterse de, henüz hiçbiri rezervuarları temizleyemedi ve hatta boyutlarını küçültemedi. Şu anda umutlar, HDAC ve diğer yeni ilaç ajanlarının (güneşle ilişkili bir tür cilt kanserini tedavi etmek için kullanılan PEP005 dahil) birlikte kullanımına bağlı.
Bununla birlikte, daha sorunlu olan, HDAC inhibitörlerinin potansiyel olarak toksisiteye ve bağışıklık tepkilerinin baskılanmasına neden olabilmesidir. Sonuç olarak, bilim adamları, TLA agonistleri adı verilen ve virüsü gizlenmekten "sarsmak" yerine bir bağışıklık tepkisini teşvik edebilen bir ilaç sınıfına da bakıyorlar. İlk primat çalışmaları, sadece gizli rezervuarlarda ölçülebilir bir azalma değil, aynı zamanda CD8 "öldürücü" hücre aktivasyonunda da önemli bir artışla umut vericiydi.